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聚焦2025 ASCO GI大会HER2与Claudin18.2靶点的前沿研究突破，推动胃癌精准治疗迈向新阶段！
胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率一直居高不下[1]，并且其异质性和侵袭性极高，多数患者发现时已为晚期。而晚期胃癌患者，五年生存率不足10%，预后较差[2]。随着医疗技术不断的发展，越来越多的新型治疗药物改善了胃癌患者的生存。2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于2025年1月23日~25日在加利福尼亚州旧金山盛大召开，期间公布众多全球胃肠道领域的最新研究进展，其中针对HER2阳性胃癌治疗领域及Claudin18.2靶点的多项研究，为临床实践提供更多治疗选择，也有望为胃癌患者带来更大的生存获益。值此契机，医学界肿瘤频道特邀四川省肿瘤医院卢进教授对相关内容进行深入解读，以飨读者。
革故鼎新|HER2阳性胃癌研究再突破，新型药物引领精准治疗新时代
有研究数据显示胃癌中HER2阳性率约为12%~18% [3-5] 。ToGA研究证实曲妥珠单抗联合化疗可为HER2阳性晚期胃癌患者带来显著的获益 [6] ，其成为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗方案。然而，此后的抗HER2治疗探索陷入僵局，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等药物的探索均未能取得阳性结果。近年来，随着免疫治疗、抗体药物偶联物（ADC）药物的崛起，HER2阳性胃癌治疗将进入一个全新的精准治疗时代。
DESTINY-Gastric03研究T-DXd晚期胃癌一线治疗新突破，或将重塑HER2阳性晚期胃癌治疗格局
德曲妥珠单抗（T-DXd）作为新型ADC药物中的佼佼者，凭借其巧妙的结构设计及独特的作用机制，在HER2阳性晚期胃癌后线治疗中发挥优异疗效。 基于DESTINY-Gastric01和02研究数据 [7,8] ，T-DXd在日本、美国、欧盟、韩国和新加坡等多个国家和地区获批用于既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌（GC/GEJA）患者，为晚期胃癌患者提供了治疗新选择。
为深入探索T-DXd在中国HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效，DESTINY-Gastric06研究应运而生。II期DESTINY-Gastric06研究作为DESTINY-Gastric01研究在中国的桥接研究，旨在评估T-DXd在既往接受过至少2种治疗方案的中国HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效与安全性。2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）公布DESTINY-Gastric06研究最终分析结果显示[9]，虽然入组患者基线特征更差，但仍取得与DESTINY-Gastric01研究一致的临床获益，T-DXd组经独立中心（ICR）确认的ORR为28.8%，中位OS达12.4个月（除4例因COVID-19死亡的病例）。该研究结果证实了T-DXd在经治的中国HER2阳性晚期胃癌患者中的优异疗效与良好的安全性，为其在我国HER2阳性晚期胃癌临床应用提供了新的循证医学依据。
图1. DESTINY-Gastric06研究的疗效数据
鉴于T-DXd的研究数据，2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南、中国肿瘤整合诊治指南（CACA）胃癌诊治指南、美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南等国内外权威指南均推荐T-DXd作为HER2阳性晚期胃癌患者的三线及后线治疗方案。值得庆幸的是，2024年8月5日，T-DXd被中国国家药品监督管理局（NMPA）获批用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者，为我国HER2阳性晚期胃癌临床实践提供新的治疗选项。
T-DXd不仅在HER2阳性晚期胃癌后线治疗中展现出良好的疗效，而且T-DXd将逐渐从后线推向前线。针对HER2阳性晚期胃癌二线治疗多项探索失败，需要不同机制的新型药物进行突破。全球多中心III期DESTINY-Gastric04研究头对头比较了T-DXd单药与雷莫西尤单抗联合紫杉醇标准二线治疗方案的疗效，期待研究结果的公布为HER2阳性晚期胃癌患者带来新的二线治疗方案。
与此同时，T-DXd也向HER2阳性晚期胃癌一线治疗领域进行探索。Ib/II期DESTINY-Gastric03研究评估了T-DXd单药及联合化疗或免疫治疗在HER2阳性晚期胃癌中的疗效和安全性。研究分为剂量递增（Part1）和剂量扩展（Part2、3、4）两部分。2022 ASCO GI大会报告了Part1初步结果，证实了T-DXd联合化疗在HER2阳性晚期胃癌的三线治疗中的初步疗效[10]。Part2（剂量扩展）评估了T-DXd单药或与氟尿嘧啶和/或帕博利珠单抗联合用于HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）GC/GEJA一线治疗的疗效及安全性，该部分将患者随机分为6个治疗组。
图2. DESTINY-Gastric03中Part2部分研究设计
2024年ESMO大会公布了Part2部分结果[11]，T-DXd 6.4mg/kg+氟尿嘧啶/卡培他滨组、T-DXd 6.4mg/kg+帕博利珠单抗+氟尿嘧啶/卡培他滨组及T-DXd 6.4mg/kg+帕博利珠单抗组的ORR分别为78%、58%和63%；而在CPS≥1%亚组分析中，三组ORR分别为77%、70%和78%，中位无进展生存期（PFS）分别14个月、14个月和8个月，中位OS分别为20个月、23个月及NE。该研究结果初步显示了T-DXd联合方案在HER2阳性晚期GC/ECJA患者中的一线治疗潜力。
图3. 2024 ESMO大会公布的DESTINY-Gastric03研究疗效数据
Part2部分初次公布结果显示，T-DXd 6.4mg/kg或5.4mg/kg联合帕博利珠单抗及氟尿嘧啶/卡培他滨均展现出良好的抗肿瘤活性，但在安全性方面，5.4mg/kg剂量组似乎优于6.4mg/kg剂量组。对于T-DXd 5.4mg/kg+帕博利珠单抗+氟尿嘧啶/卡培他滨组（F组）的疗效数据，本次ASCO GI大会予以报道，并将该组与T-DXd 6.4mg/kg+帕博利珠单抗+氟尿嘧啶/卡培他滨组（D组）进行时间匹配分析[12]。研究主要终点为研究者根据RECIST 1.1标准评估的ORR，次要终点包括研究者评估的缓解持续时间（DOR）和PFS，以及安全性和耐受性。
图4. 2025 ASCO GI大会公布DESTINY-Gastric03研究设计
截止2024年2月15日，43例患者接受T-DXd 6.4mg/kg+帕博利珠单抗+氟尿嘧啶/卡培他滨组治疗，患者中位年龄为65岁，34例（79.1%）患者为IHC 3+。 截止2024年8月19日，32例患者接受T-DXd 5.4mg/kg+帕博利珠单抗+氟尿嘧啶/卡培他滨组治疗，患者中位年龄为61岁，26例（81.3%）患者为IHC 3+。
表1. 患者基线特征
T-DXd 6.4mg/kg和5.4mg/kg剂量组的中位随访时间分别为6.9个月和7.8个月。时间匹配分析数据表明，在相似的随访期间，T-DXd 6.4mg/kg三联组与T-DXd 5.4mg/kg三联组的ORR分别为53.5%和75.0%，T-DXd 6.4mg/kg三联组的中位PFS为10.3个月；虽然在随访时间内，T-DXd 5.4mg/kg三联组的PFS数据尚未成熟，但该剂量组中位PFS仍达9.8个月；在IHC 3+亚组中，两剂量组的ORR分别为55.9%和73.1%，IHC 2+/ISH +亚组中，两剂量组ORR分别为44.4%和83.3%。
图5. T-DXd 6.4mg/kg和5.4mg/kg三联组靶病灶大小相较基线的最佳百分比变化
图6. T-DXd 6.4mg/kg和5.4mg/kg三联组的PFS数据
安全性方面，T-DXd 6.4mg/kg和5.4mg/kg三联组的中位治疗时间分别为6.1个月和6.9个月，T-DXd 5.4mg/kg三联组≥3级不良反应（AEs）及严重AEs发生率均低于T-DXd 6.4mg/kg三联组（≥3级AEs：46.9% vs 88.4%；严重AEs：37.5% vs 58.1%）。
表2. T-DXd 6.4mg/kg和5.4mg/kg三联组安全性数据
本次更新Part2部分结果表明 T-DXd 5.4mg/kg与6.4mg/kg剂量联合治疗组均展现出优异的抗肿瘤活性，并且在相似的中位随访时间内，优化T-DXd及化疗药物剂量后的联合治疗方案可改善三联疗法的耐受性且保持良好的疾病缓解作用。同时，这一初步研究数据为T-DXd联合治疗方案未来在HER2阳性晚期GC/ECJA一线治疗中应用提供了积极的依据。
百花齐放，多项研究共同推动HER2阳性胃癌精准治疗进程
除上述研究外，本次ASCO GI大会报道的II期EORTC-1203 INNOVATION研究并未达到主要研究重点 [13] ，但HER2阳性胃癌患者围手术期化疗中加入抗HER2治疗或可改善患者预后，也为围手术期治疗提供了新视角。
本次大会还公布了ASPEN-06研究的最终分析，CD47阻断剂Evorpacept（Evo）联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇（TRP）在HER2阳性GC/GEJA患者中显示出良好的抗肿瘤活性[14]。该研究强调了CD47阻断在增强抗肿瘤免疫中的重要作用，为未来的HER2阳性晚期胃癌联合治疗方案提供了新的思路。
厚积薄发|Claudin18.2靶点精准创新，或开启晚期胃癌治疗新局面
Claudin18是胃上皮细胞中紧密连接的主要组成部分，Claudin18具有Claudin18.1和Claudin18.2这2种亚型[15] ，其中Claudin18.2在31%-86%胃或胃食管交界处腺癌中呈中至高表达[16] ，而在其他正常组织中不表达，且肿瘤细胞因增殖快、易侵袭转移等特性丧失紧密连接结构，导致其表面的Claudin18.2分子表位更易暴露出来。 因此Claudin18.2在众多潜力型靶点中脱颖而出，有望成为胃癌靶向治疗理想靶点。
本次ASCO GI公布了一项针对Claudin18.2单抗FG-M108的I/II期研究显示[17]，FG-M108联合化疗可使Claudin18.2+/HER2-晚期胃癌患者的cORR达81%，中位PFS达11个月，整体安全性可控。FG-M108有望为这类患者提供新的治疗选择。
除此之外，靶向Claudin18.2的ADC药物也初步展现了在晚期胃癌患者中的疗效。AZD0901是“first in class”靶向Claudin18.2的ADC药物，由人源化Claudin18.2抗体通过可裂解连接子与单甲基auristatin E（MMAE）偶联而成。临床前研究表明[18]，AZD0901在胃癌和胰腺癌异种移植模型中具有强大的抗肿瘤活性，支持AZD0901进行更深入的临床研究。
图7. AZD0901结构设计及作用机制
AZD0901的首次人体I期KYM901试验，评估了剂量递增阶段和剂量扩展阶段在晚期实体瘤总人群和GC/GEJA队列中的安全性和抗肿瘤活性。近期，Lancet Oncology期刊在线发表该研究结果[19]，AZD0901在既往接受过治疗的Claudin18.2高表达晚期胃癌患者中表现出有前景的临床疗效，所有患者均观察到抗肿瘤活性，2.2mg/kg剂量组的cORR为48%，中位PFS为4.8个月，中位OS高达11.8个月。
为进一步证实AZD0901在晚期胃癌中的疗效，此次ASCO GI公布了AZD0901的III临床试验研究设计。CLARITY-Gastric01（NCT06346392）研究是一项随机、开放标签、全球的III期临床试验，旨在评估AZD0901与研究者选择的治疗方案在至少接受过一种治疗的Claudin18.2表达的晚期胃癌患者中的疗效和安全[20]。研究将患者按1:1:1随机分为3组：不同剂量的AZD0901（Q3W）及研究者选择的治疗方案。研究主要终点为总体患者的PFS及3线及以上患者的OS，次要研究终点包括总体患者的OS、3线及以上患者的PFS、ORR、DOR以及安全性、耐受性。期待该研究结果的公布，或可为晚期胃癌患者提供新的治疗方案，改善患者的预后和生活质量。
图8. CLARITY-Gastric01研究设计
专家点评
ADC联合免疫方案可为HER2阳性晚期胃癌一线治疗引领新方向
在此之前，抗HER2靶向治疗联合化疗是HER2阳性晚期胃癌患者推荐的一线治疗方案。随着免疫时代的到来，“靶免联合”逐渐成为研究与临床实践的热点。而KEYNOTE-811研究的出现，更使得靶化免联合方案（帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗）成为HER2阳性晚期胃癌（PD-L1 CPS≥1）新的标准治疗推荐，进一步改写了HER2阳性晚期胃癌一线治疗格局。然而，KEYNOTE-811研究的亚组分析观察到，PD-L1 CPS≥1的患者获益较大，而PD-L1 CPS＜1的患者人群却难以从帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗中获益，甚至呈现出相反的趋势 [21] 。
因此，在靶化免联合治疗模式的基础之上，如何联合新型抗HER2药物进一步提高治疗疗效，成为一线治疗优化升级的方向。有研究表明[22]，ADC有效载荷直接诱导树突细胞活化和成熟，引发免疫原性细胞死亡。此外，ADC结构内的单克隆抗体可以上调PD-1/PD-L1的表达，增强免疫细胞浸润，促进树突状细胞的抗原呈递，最终提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。该作用机制为ADC药物与免疫治疗联合提供了理论支持。DESTNY-Gastric03研究Part2部分结果表明，T-DXd和氟尿嘧啶与帕博利珠单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌则具有可管理的安全性和有前景的抗肿瘤活性[12]，为ADC药物与免疫治疗及化疗的联合应用提供了坚实的循证医学基础，也为未来胃癌精准治疗的策略优化开辟了新的方向。期待该研究进一步公布长期随访数据，及更大型III期试验进一步证实HER2靶向ADC药物联合免疫方案在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的疗效及安全性。
Claudin18.2靶向治疗曙光初现，推动胃癌精准治疗领域进展
Claudin18.2是胃癌的极具潜力治疗靶点，目前Claudin18.2的单克隆抗体、双特异性抗体、ADC药物、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法和纳米抗体等研发呈现百花齐放的趋势，几乎涵盖所有主流研发方向，研发疾步向前。
全球范围内已有多种ADC药物获批上市，而AZD0901作为“first in class”靶向Claudin 18.2的ADC，可特异性地与细胞表面的Claudin18.2结合，并通过直接细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）以及旁观者杀伤效应来消灭肿瘤细胞。I期KYM901研究展现了AZD0901在Claudin18.2高表达晚期经治胃癌患者中的优异疗效，奠定了其在晚期胃癌中应用的基础[19]。同时，AZD0901也是全球首个进入临床的靶向Claudin 18.2 ADC药物，是肿瘤领域的一大突破。目前，AZD0901已获得获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）突破性治疗药物认定、美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药认定及快速通道资格。期待其早日进入临床，为更多晚期胃癌患者提供疗效佳的药物。
未来可期，靶向治疗拉开个性化医疗新篇章
随着新靶点的发现和临床试验的成功，胃癌治疗已进入精准医疗新时代，为胃癌患者提供了更多治疗机会。HER2已成为胃癌治疗中的关键靶点，并且随着Claudin 18.2新兴靶点的发现与深入研究，使得胃癌患者治疗方案更加个性化与多样化。同时，精准检测识别可从靶向治疗中获益的优势人群，可发挥靶向治疗最大价值。未来，期待ADC药物及其联合治疗的探索，以及新型ADC药物将不断扩大获益人群，为胃癌精准治疗领域带来新希望！
专家简介
卢进 教授
四川省肿瘤医院腹部肿瘤内科 主任医师
四川省抗癌协会肿瘤内分泌专委会主任委员
四川省医师协会肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会胰腺疾病专委会委员
中国医师协会肿瘤科医师专委会委员
CSCO胆道肿瘤专家委员会委员
中国老年医学会肿瘤专委会委员
四川省中医药信息协会常务理事
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