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PD-L1抑制剂在联合方案中显示出更优ORR和安全性。
美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）为我们带来了消化道肿瘤领域诸多最新研究进展，近年来随着免疫治疗的不断探索，尤其是以PD-1和PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs），为消化道肿瘤患者带来了治疗方式的革新和生存获益的改善。肝内胆管癌（iCCA）是继肝细胞癌（HCC）之后第二常见的恶性原发性肝癌，呈现高度的异质性和侵袭性，手术切除是iCCA的主要治疗手段，但70%-80%的患者在确诊时已失去手术机会[1]，生存期通常小于1年。对于不可切除的iCCA，亟需探索有效的治疗手段。
近年来，免疫治疗在HCC领域取得了突破性进展，目前也已有多款ICIs陆续获批上市使用，而PD-1/PD-L1抑制剂在治疗iCCA是否有所差异。此次大会上，中山大学肿瘤防治中心李少华教授团队牵头了一项比较PD-1和PD-L1抑制剂联合肝动脉灌注化疗（HAIC）及靶向治疗不可切除的iCCA的疗效和安全性的多中心回顾性研究[2]，这项多中心研究纳入来自中山大学附属肿瘤防治中心、广东医科大学附属医院（PI：戴维教授）、广西医科大学附属肿瘤医院（PI：钟鉴宏教授）的患者资料，研究结果以壁报形式公布，引起广泛关注。医学界肿瘤频道特别邀请这一研究的研究者（PI）李少华教授深入解读研究结果，特此整理，以飨读者。
研究背景
ICIs联合HAIC和靶向治疗在不可切除的iCCA中显示出了良好的抗肿瘤活性。本研究旨在比较PD-1和PD-L1抑制剂在这一联合方案中治疗iCCA的有效性和安全性。
研究方法
在这项多中心回顾性研究中，我们纳入了2018年6月至2023年6月接受ICIs + HAIC +靶向治疗的iCCA患者。采用倾向性评分匹配（PSM）来减少混杂因素。研究分为两组：PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）+ HAIC +靶向治疗组（A组）和PD-1抑制剂+ HAIC +靶向治疗组（B组）。研究比较了组患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。根据CTCAE v5.0标准评估不良事件。
研究结果
共有331例患者符合纳入标准，并被纳入分析，A组有31例患者，B组有300例患者。 研究结果显示，两组间OS和PFS无显著差异（中位OS： 17.7vs.25.3个月，P=0.161； 中位PFS： 8.3个月vs. 10.0个月，P=0.534)（图1）。
图1 OS（左）和PFS（右）生存曲线
采用PSM后，A组有30例患者，B组有86例患者。根据改良的RECIST标准，A组的ORR显著高于B组（48.4% vs. 28.6%，P=0.031）（图2）。然而，两组间OS和PFS无显著差异（中位OS：17.6vs.22.8个月，P=0.679；中位PFS：10.0个月vs. 9.0个月，P=0.413）（图3）。
图2 PSM后的疾病缓解情况
图3 PSM后的OS（左）和PFS（右）生存曲线
所有患者（113例）均发生了不良事件（AEs），其中A组3-4级AEs发生率为10.6%（12例），B组3-4级AEs发生率为39.8%（45例）。A组3-4级AEs发生率相较于B组有降低趋势（40.0%vs.54.2%，P=0.182），尽管这种差异没有统计学意义。
研究结论
本研究发现，在ICIs联合HAIC和靶向治疗不可切除的iCCA的治疗中，PD-L1抑制剂+HAIC+靶向治疗，相较于PD-1抑制剂+HAIC+靶向治疗表现出优越的ORR和更良好的安全性。
专家点评
iCCA是高度侵袭性肝恶性肿瘤，近年来其发病率在全球范围内发病率不断增加。 外科手术是根治iCCA的唯一手段，但由于iCCA发病隐蔽、进展快、侵袭性强等特点，30％以上的患者在确诊时就已出现肝内多发转移或腹膜转移，丧失根治性切除的机会。 随着对iCCA的免疫学特性研究和多项临床研究的不断深入探索，不仅极大丰富了这类患者的系统治疗手段，也为iCCA患者带来了新的生存希望。
此前的研究探索表明，ICI单药治疗iC CA显示出来一定疗效，但对患者预后的改善仍欠佳。因此，探索免疫联合治疗模式成为一大研究热点。从机制上看，抗血管生成的靶向药物将促使局部肿瘤血管正常化，促进局部免疫细胞浸润，将免疫“冷肿瘤”转化为免疫原性的“热肿瘤”，增强了对免疫治疗的反应；免疫反应的发生则促使肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长来促进新生血管正常化，同时，化疗过程中产生的大量抗原又能促进免疫反应的进一步活化。因此，靶免联合HAIC的治疗策略在理论上具有协同增效的作用。而PD-1/PD-L1抑制剂在联合方案的疗效和安全性上是否存在差异不得而知，因此，这一研究进行了相关探索。研究结果表明，PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）相较于PD-1抑制剂，联合HAIC和靶向治疗iCCA患者尽管在PFS和OS上无显著差异，但在ORR和安全性上，PD-L1抑制剂联合方案更优于PD-1抑制剂联合方案。
此前在TOPAZ-1研究中，探索了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂（GC）化疗对比单纯化疗在不可切除的晚期或转移性胆道癌（包括肝内、外胆管癌，胆囊癌）患者的疗效和安全性，研究结果表明度伐利尤单抗联合GC化疗组的mOS达到12.9个月（HR=0.76），PFS、ORR均达到阳性终点[3]。这也是是十年来在胆道癌领域首个取得阳性结果的全球Ⅲ期临床研究。基于TOPAZ-1研究，度伐利尤单抗联合GC方案成为晚期iCCA一线治疗新标准，获得国内外指南一致最高等级推荐。目前，对于iCCA的生存获益仍有待更进一步的研究探索，例如PD-L1抑制剂联合靶向及HAIC的治疗模式已经显示出一定的积极治疗前景，但不同的药物组合、HAIC与全身系统治疗的标准化治疗程序等仍存在争议。未来，进一步探索最佳药物的组合、HAIC最佳治疗周期等问题，有待更多循证医学证据的支持，以期达到最佳的临床疗效和最优的生活质量。
专家简介
李少华 教授
中山大学肿瘤防治中心
肝脏外科
中共党员、医学博士、现任中山大学肿瘤防治中心肝脏外科副主任医师、硕士研究生导师
中华志愿者协会中西医结合专委会肝胆外科组副组长
广东省医学会肝胆胰外科学分会青年委员会副主任委员
广东省基层医药学会肝癌防治专业委员会副主任委员
广东省民族医药协会肝胆肿瘤防治专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会常务委员兼秘书
广东省肝脏病学会肝胆肿瘤精准治疗委员会青委会副主任委员
国际肝胆胰协会中国分会青年委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会肝胆青年专家工作组专家委员
广东省医学会肝胆胰外科学分会围手术期管理及加速康复学组委员
中国医促会肝胆疾病防治分会委员
中国医促会国际教育培训分会委员
全国卫生产业企业管理协会外科技术创新与推广分会理事
广东省肝脏病学会微创治疗专业委员会常务委员
广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专家委员会常务委员
广东省肝脏病学会肝癌专业委员会青年委员会常务委员
广东省老年保健协会肝癌MDT专业委员会常务委员
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会常务委员
广东省器官医学与技术学会肝癌MDT专业委员会常务委员
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参考文献：
[1]戴依哲,夏勇,郭泽毅,等. 肝内胆管癌免疫治疗的进展及挑战[J]. 肝胆外科杂志,2024,32(2):153-157. DOI:10.3969/j.issn.1006-4761.2024.02.017.
[2]Xinhao Xiong,et al. Comparison of efficacy and safety of PD-1 and PD-L1 antibodies in combination with hepatic arterial infusion chemotherapy and target therapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: A multicenter retrospective study.2025 ASCO GI#Abstract 553.
[3]Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Updated overall survival from the Phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in patients with advanced biliary tract cancer.2022 ESMO. Poster 78P.
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