新年前后，DLL3两起管线交易，让业内一下兴奋起来。
12月29日，恒瑞医药宣布，其DLL3 ADC药物SHR-4849的海外权益以7500万美元首付款和超10亿美元的总额授权给美国IDEAYA Biosciences公司。
1月2日，信达生物公告，与罗氏达成合作与许可协议，以8000万美元首付款、最高10亿美元的里程碑付款授予其DLL3 ADC IBI3009的全球独家权益。
这两笔交易的总额，已经超过了20亿美元。这还不止，不完全统计发现，2023年至今两年时间里，关于DLL3靶点的交易已经超过10起，其中超过1亿美元的重磅交易就有6起，除了ADC，还涉及双抗、三抗、CAR-T等。DLL3到底有什么潜力？
SCLC的“定制靶点”
针对DLL3开展的适应症大多为小细胞肺癌（SCLC）。这是肺癌的一个常见亚型，约占肺癌的15%，特征就是不好治。
近年来，PD-(L)1抗体被用于小细胞肺癌治疗，但也没有太好的疗效，相比单独化疗只多了2个月获益。小细胞肺癌患者五年生存率仅7%，治疗手段的突破迫在眉睫。
DLL3靶点重磅交易频出，正是归功于其在SCLC领域展现出的巨大潜力。DLL3的一大特征是，仅在小细胞肺癌中特异性高表达，达到85%-94%，在正常细胞上几乎不表达，这使其几乎像为SCLC量身定做的靶点。
不过，DLL3靶点的开发并非一帆风顺，领头羊艾伯维就曾遭遇滑铁卢。
Rova-T是最早进入临床的DLL3靶向药物，曾被视为DLL3 ADC赛道的希望。2016年，看中这款产品的艾伯维出手58亿美元将Stemcentrx公司收入囊中。然而，由于设计缺陷，Rova-T最终倒在了III期临床阶段。2019年，艾伯维宣布终止开发Rova-T，这笔天价收购也因此被称为制药史上最失败的BD交易之一。
后来，安进的塔拉妥单抗（tarlatamab）传来积极消息，DLL3赛道的局面才得以扭转。
塔拉妥单抗是一款CD3/DLL3双抗，能够同时结合DLL3阳性肿瘤细胞和T细胞表面的CD3。2023年10月，安进在ESMO公布了塔拉妥单抗II期试验对积极结果。凭借这一数据，2024年5月，塔拉妥单抗获FDA加速批准上市，成为靶向DLL3获批上市的第一款药物。
据安进2024Q3财报，塔拉妥单抗的首个完整季度销售额为3600万美元。安进的成功使DLL3靶点热度大幅升温。
ADC路线最为瞩目
塔拉妥单抗目前仍是DLL3赛道中唯一一款上市产品。百济神州引入了这款药的国内权益，目前已进入III期临床。不过，塔拉妥单抗并不完美，存在神经毒性等可能，FDA要求安进贴上黑框警告。
除塔拉妥单抗外，DLL3管线中进度较快的有勃林格殷格翰的CD3/DLL3双抗、默沙东的CD3/DLL3/Albumin三抗等，均已进入II期临床。除了单抗外，2023年11月，诺华以1亿美元预付款拿下了传奇生物DLL3 CAR-T的全球权益，同样拉升了DLL3赛道的热度。
业内最为期待还是DLL3的ADC路线，在这一领域，国内药企显然占据了先机。根据 Insight 数据库，目前全球在研的DLL3 ADC有11款，其中进入临床阶段的有 5 款，均由中国药企开发而成。除了刚授权出海的恒瑞信达外，百利天恒、复旦张江、再鼎医药手中也握有相关管线，均处于I 期。
Rova-T以外，再鼎医药的ZL-1310是首个公布临床数据的DLL3 ADC。这款药是再鼎在2023年4月从宜联生物引进，2024年10月公布的Ia期研究数据显示，ZL-1310的ORR为74%，显著优于塔拉妥单抗40%的ORR。
数据解读电话会上，再鼎医药总裁兼全球研发负责人表示，将视ZL-1310的表现（比如6个月时的ORR）与FDA沟通加速批准事宜。ADC能否在SCLC领域复现在乳腺癌领域的突破？这一次，机会来到了中国药企手上。
撰稿丨李傲
编辑丨江芸 贾亭
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插图｜视觉中国
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