你是否经历过话到嘴边突然忘记的“舌尖现象”？或是反复确认是否锁门的强迫性健忘？一旦出现这种情况，你可能会拍拍自己的脑门自嘲一句“我这脑子怕不是进水了”。
玩笑归玩笑，但近期，来自美国的研究团队在《Cell》的研究成果表明：脑膜淋巴管功能受损会触发严重的记忆力下降，甚至引发连锁反应加速认知衰老，为你的记忆卡顿现象提供了新的生物学视角。
大脑中的“水”从哪来？
先从大脑中的“水”—脑脊液[2]说起。
图注：脑脊液其实无色（为显示方便标为蓝色），右图中蓝色为脑脊液流动区域（箭头表示流动方向）
作为大脑的液态缓冲层，脑脊液不仅能吸收外力冲击，保护大脑不受物理损伤，还能运输营养物质（如葡萄糖）至神经元，以及执行一个至关重要的生物过程：冲刷带走大脑产生的代谢废物（如β-淀粉样蛋白），防止神经毒性物质累积[3]。
图注：睡眠中每20秒出现一次的脑脊液脉动能接触并冲刷带走大脑里的Aβ蛋白（蓝光），保护认知[4]
但是问题来了，如果那些含有代谢废物的脑脊液一直在大脑徘徊，那我们岂不是要上演真·脑子进水的戏码？所以还得需要一条“排水管”来帮忙把这些“脏水”引流干净。
没错，就是脑膜淋巴管。它位于中枢神经系统（CNS）的外围，主要分布在硬脑膜、软脑膜和蛛网膜之间。含有代谢废物的脑脊液可以通过蛛网膜下腔，流到硬脑膜和软脑膜之间的空隙，然后顺着脑膜淋巴管一路流向颈部淋巴结，从而保持脑脊液的正常循环 [5]。
图注：CSF为脑脊液、ISF为细胞间液
但随着衰老，脑膜淋巴管也会出现异常，其受阻会导致小鼠大脑皮层神经信号失衡，表现为抑制性突触后电流（mIPSC，抑制无关信息、减少背景噪音）频率大幅下降，从而打破兴奋性与抑制性突触输入的比例（E/I）平衡。
图注：脑膜淋巴管的功能受阻会让小鼠大脑皮层的神经信号失去平衡
这种失衡可不是小事，它会直接影响记忆功能。脑膜淋巴系统出问题的小鼠，在记忆力测试环节中（比如新物体识别和Y字迷宫挑战），其表现明显不如正常小鼠，表明它们的空间学习和记忆能力受损。
图注：Fam表示熟悉物体，Nov表示新物体，被阻挡的第三个臂被开放后。正常小鼠会倾向于探索这个新的臂，表明它们记住了之前熟悉的环境
脑膜淋巴系统“罢工”，还会让大脑中负责清除废物、调节Y症的小胶质细胞失控，变得异常活跃。除了体积增大的细胞溶酶体外（表明吞噬活性增强），细胞体内与Y症反应和细胞激活相关分子S100a8也出现特异性表达，表明细胞处于激活和Y症状态。
图注：小胶质细胞变得异常活跃
源头居然是Y症因子
进入Y症状态……？没错，小胶质细胞一旦过度活跃，就会像火山爆发一样开始释放大量Y症因子，尤其是IL-6（白介素-6），其表达水平高达平时的4-6倍。
图注：与对照组相比，功能异常组小鼠的 CD11b+ 细胞中 IL6 的表达水平显著升高
所以都是IL-6搞的鬼？还不能一锤定音，为了探究IL-6在脑膜淋巴管功能障碍中发挥的作用，科学家通过对比野生型和IL6敲除小鼠，在dCLN结扎（模拟淋巴管功能障碍）条件下的mIPSC频率发现。IL6敲除鼠中的mIPSC频率不仅未降，反而……略有上升？
图注：WT表示IL-6未被敲除，KO表示IL-6被敲除
抑制性突触功能恢复，记忆测试表现如何？来到行为学测试，研究人员通过新物体识别测试和旷场实验发现，在IL-6基因敲除小鼠中，dCLN结扎后辨别指数、运动活性基本没有变化。
图注：WT表示IL-6未被敲除，KO表示IL-6被敲除
看来IL-6就是介导这些病理变化的核心分子，那它是如何以及在哪里发挥作用的？
通过多种方式干预IL-6信号通路的不同环节后（阻断反式信号、敲除神经元上的受体、直接施加IL-6），科学家们发现：
阻断IL-6信号通路可以阻止dCLN结扎引起的mIPSC频率降低；特异性敲除神经元上的IL-6受体同样也能阻止dCLN结扎引起的突触功能障碍；还有慢性暴露于IL-6中，可以直接诱导抑制性突触功能的下降，类似脑膜淋巴管功能障碍的效果。
图注：SHAM表示正常组，ligated代表功能障碍组
以上结果均表明，脑膜淋巴系统功能障碍会导致大脑中IL-6水平升高，进而通过作用于神经元上的受体（特别是突触后受体），导致抑制性突触功能减弱，最终影响认知功能。
再来个完整的事件链：脑膜淋巴系统的功能障碍→废物累积（DAMPs）→激活小胶质细胞→释放过多IL-6→减少抑制性突触传输→记忆缺陷。
图注：完整示意图
一目了然，那是不是只要增强脑膜淋巴系统的功能，就可以逆转与衰老相关的神经和认知问题？
不如打点针？
对此，作者也探索出了两个能改善脑膜淋巴系统功能的方法：清除小胶质细胞、注射VEGF-C。
清除小胶质细胞
这是一个“从根本上解决问题”的方法（bushi），你是不是也想过这个“邪恶的问题”，如果没了引发Y症的小胶质细胞，是不是就能缓解脑膜淋巴管出现的功能异常？
说干就干，科学家们选用PLX5622清除小胶质细胞后，发现功能异常小鼠的mIPSC频率不再出现降低。同时，在新物体识别测试和水迷宫Y型实验中，这些功能障碍小鼠均未出现认知障碍。
图注：Ctrl为正常对照组，PLX5622为处理组，SHAM表示功能正常，ligated代表功能障碍
看来清除小胶质细胞确实能逆转认知功能的下降。但是，讲真……刻意清除自己体内正常细胞来防止脑膜淋巴管功能障碍进而预防认知衰老，这听起来有点扯。当然还有第二条路子。
VEGF-C
还可以通过促淋巴管生成因子—内皮生长因子C（VEGF-C），它能刺激淋巴管的生长和扩张，从而增强脑膜淋巴系统的功能。
经过为期四周的VEGF-C注射治疗后，科学家们发现，老年小鼠的硬脑膜中的Lyve1+区域（淋巴内皮细胞的标志物），覆盖面积大幅增加（说明VEGF-C成功刺激了老年小鼠脑膜淋巴管的生长），同时老年小鼠中 IL6的水平降低。
图注：左边图像绿色变多，表示覆盖面积大幅增加
此外，与对照组相比，VEGF-C 显著恢复了老年小鼠降低的 mIPSC 频率，这有助于大脑恢复至正常的兴奋/抑制平衡，使得老年小鼠能更有效地处理和编码记忆信息，从而在新的物体识别测试中表现出更好的记忆辨别能力。
图注：小鼠对新物体表现出更明显的探索偏好（Fam表示熟悉物体，Nov表示新物体）
时光派点评
虽然从实验室到临床应用还有一段漫漫长征路，但这次的研究也给了我们一个充满希望的方向：未来某天，当“舌尖现象”再次困扰我们时，科学家们正在攻关的淋巴管修复技术，说不定就能让记忆的小溪重新欢快流淌。
—— TIMEPIE ——
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