Cell重磅：肠道菌群竟能通过产生的胆汁酸增强抗肿瘤免疫！一作已回国加入厦门大学

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

人体肠道中共生了数以万亿计的微生物，这些肠道微生物群产生的胆汁酸（ bile acid，BA）与人体的生物学过程或疾病相关，但其因果效应在很大程度上仍不明确。

而最近，Cell期刊发表的一项突破性研究显示，肠道微生物群代谢产生的一些特殊胆汁酸，竟能通过阻断雄激素受体（AR）信号，重塑免疫系统，显著抑制肿瘤生长并增强免疫治疗效果。这一发现为癌症治疗开辟了一条新的“肠道菌群-免疫”通路。

2025 年 4 月 15 日，康奈尔大学/威尔康奈尔医学郭春君团队（金文兵、肖乐怡为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Microbiota-derived bile acids antagonize the host androgen receptor and drive anti-tumor immunity 的研究论文。

该研究结合生物信息学、胆汁酸代谢组学和微生物遗传学等方法，对 207 种潜在的微生物胆汁酸羟类固醇脱氢酶（HSDH）进行了功能分析，成功鉴定出 56 种新型胆汁酸，并发现其中一类胆汁酸是有效的雄激素受体（AR）拮抗剂，能够调控 AR 相关基因表达，且具有明确的人体相关性，并进一步展示了其中一种胆汁酸（3-oxo-△4,6-LCA）以依赖于 CD8+ T 细胞中 AR 信号通路的机制抑制肿瘤发生进展，同时增强免疫检查点抑制剂（anti-PD-1）的治疗效果。

金文兵博士

金文兵，2014 年于中山大学获得学士学位；2019 年于中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位；2019-2024 年在康奈尔大学/威尔康奈尔医学院进行博士后研究，2024 年回国加厦门大学生命科学学院，任教授、博士生导师。

微生物“化学工厂”：胆汁酸的结构密码

胆汁酸不仅是消化脂肪的“帮手”，更是肠道菌群与人体对话的“分子信使”。传统认知中，胆汁酸通过与肝脏、肠道中的受体（例如 FXR、TGR5）相互作用调节代谢。但这项研究团队通过结合胆汁酸代谢组学与合成生物学，系统解析了肠道微生物群中 207 个潜在的羟类固醇脱氢酶（HSDH）的功能，首次绘制出微生物胆汁酸合成的“全景图谱”。

技术亮点：

1、基因功能“大筛查”：利用工程化大肠杆菌高效表达 207 种羟类固醇脱氢酶（HSDH），快速鉴定出了 74 种新型胆汁酸脱氢酶。

2、结构解析“放大镜”：结合核磁共振（NMR）和质谱技术，破解了 56 种新型胆汁酸的精确化学结构，其中多个分子在人类粪便中被检测到。

关键发现：肠道微生物可通过氧化、脱氢等反应，将常见胆汁酸“改装”成结构独特的异构体，例如将石胆酸（LCA）转化为3-oxo-△4,6-LCA等“变形体”。

意外发现：胆汁酸竟是雄激素受体的“分子开关”

当研究团队测试这些新型胆汁酸对激素受体的影响时，意外发现多个胆汁酸分子能强效抑制雄激素受体（AR）的活性。AR 是前列腺癌等激素依赖性癌症的关键驱动因子，而传统 AR 拮抗剂（例如恩杂鲁胺）常面临耐药性问题。

研究团队发现，在前列腺癌细胞中，这些胆汁酸显著下调 PSA、KLK2 等 AR 靶基因表达，抑制癌细胞增殖。具体来说，3-oxo-△4,6-LCA等胆汁酸分子能像“假钥匙”一样占据雄激素受体（AR）的配体结合域，抑制 DHT 等雄激素激活受体，IC50 低至 99.7 nM（媲美现有药物）。

动物实验：重编程免疫系统，增强抗癌能力

研究团队在膀胱癌小鼠模型中进行了进一步验证，结果显示，口服 3-oxo-△4,6-LCA后，肿瘤体积缩小 60%，转移灶减少 75%，联合抗 PD-1 治疗时，疗效进一步提高，生存期显著延长。

研究团队进一步进行了单细胞测序分析，发现这类胆汁酸能够重编程肿瘤微环境中的CD8+ T 细胞，增强其干性，具有干细胞特征的CD8+ T 细胞显著扩增：表达 TCF-1、CD62L 的“记忆干细胞”比例增加 3 倍，具备更强的持续抗肿瘤能力。

此外，这类胆汁酸的抗肿瘤效果在去势雄鼠中并不明显，敲除 T 细胞中的 AR 基因后，其抗癌效果完全消失，表明其抗肿瘤效果依赖于雄激素受体。