引言
近日，《自然-医学》杂志刊登了一个“奇迹案例”：一位携带PSEN2基因突变的男子，本应在50岁左右患上阿尔茨海默病，却在75岁时依然未出现任何认知衰退的迹象。这一案例是全球第三例被记录在案的“奇迹病例”。
很长一段时间里，阿尔茨海默病都被认为是一种“老年病”，特发于老年人。
对也不对。
对在其确实在老年人群里高发；不对在：其会在一些人群中宿命般早早降临。
这类显性遗传阿尔茨海默病（dominantly inherited Alzheimer’s disease， DIAD）可以由APP、PSEN1或PSEN2基因突变引发，携带这些突变的人几乎100%会在特定年龄发病。例如，PSEN2 p.Asn141Ile突变的携带者往往逃不过在四五十岁时发病的结局。
为了追踪这些“命定之人”，一个名为显性遗传阿尔茨海默病网络（DIAN）的组织成立，它们试图捕捉疾病最早的生物标志物变化，也确实发挥了巨大的作用。
此前，DIAN已发现了两位打破宿命的幸运者，他们都生活在一个哥伦比亚的家族中，两名PSEN1突变的携带者健康地活到了70多岁。
而今，第三位奇迹者，这位75岁的男子，摆在人们面前活生生的例子，也打破了这一“基因诅咒”。
他的母亲和13个兄弟姐妹中有11人同样携带PSEN2基因突变，且几乎都在50岁左右发病，但这位男子却一直保持正常认知功能，这引发了科学家的极大兴趣。
01
基因与环境共同维护
DIAN会关注众多可能携带显性遗传阿尔茨海默病基因突变的人群，第三位奇迹者的发现就是源于其对携带PSEN2基因突变的家族的长期追踪。
研究人员利用正电子发射断层扫描（PET）等技术对这名男子的大脑进行了详细的影像学分析。
结果显示，他的大脑中充满了淀粉样蛋白斑块，与典型的阿尔茨海默病患者无异。但特殊的是，他的大脑中又几乎没有tau蛋白缠结。
有、无症状的致病突变携带者的PET图像对比
tau蛋白是一种在神经元内部形成的缠结，与淀粉样蛋白斑块一齐被称为是阿尔茨海默病进展的关键病理特征。
在该男子的大脑中，仅在枕叶区域发现了少量异常的tau蛋白，而枕叶主要负责视觉处理，通常不会导致阿尔茨海默病的相关症状，如痴呆等。
此外，研究人员还发现，该男子的大脑炎症水平较低，这表明他的免疫系统对淀粉样蛋白斑块的反应并不强烈。
为了探寻这名男子抵抗阿尔茨海默病的潜在机制，研究人员对其基因组进行了深入分析。
他们发现，该男子携带了9种基因变异，包括（MUC3A、CHST15、FAM151B、CEP290、GPCPD1、PRICKLE3、MRPL15P1、ANKRD36C、MROH9），这些变异在他的家族其他携带PSEN2基因突变的成员中并不存在。其中，6种变异是首次与阿尔茨海默病相关联，且这些变异与神经炎症和蛋白质折叠等生物学过程密切相关。
研究人员推测，这些基因变异的组合可能在一定程度上保护了该男子的大脑免受阿尔茨海默病的侵害。
例如，其中一种名为GPCPD1的基因变异可能增强了其编码蛋白的功能，从而促进了大脑的认知恢复力。此外，CD33基因的变异也被认为可能减少了神经炎症的发生。
不过，由于证据过少，这些变异的具体作用机制尚未完全明确，仍需进一步的研究来验证其保护作用。
除了基因变异，研究人员还关注了环境因素对该男子抵抗阿尔茨海默病的潜在影响。
据调查，该男子年轻时曾在舰艇上担任发动机机械师，长期暴露在高温环境中。这种高温暴露可能激活了与热休克反应和蛋白质折叠相关的细胞途径，从而增强了大脑的神经保护能力。
此前的研究也表明，热休克蛋白和其他蛋白质折叠相关蛋白在神经退行性疾病中具有潜在的保护作用。因此，该男子的特殊职业经历可能在其抵抗阿尔茨海默病的过程中发挥了重要作用。
02
奇迹病人还有两位
上文提到，此次报道的案例并非首次发现抵抗阿尔茨海默病的“奇迹案例”。此前，研究人员已经在哥伦比亚的一个家族中发现了两名类似的个体，他们分别携带PSEN1基因突变，但均未表现出典型的阿尔茨海默病症状。
01
第一例“奇迹案例”：APOE3基因保护
第一例“奇迹案例”是一名携带PSEN1基因突变的女性，她直到70多岁才出现轻度认知障碍，比其他家族成员晚了近30年。
研究人员发现，她的APOE3基因上存在一个罕见的保护性突变，被称为“基督城突变”。
APOE基因编码的载脂蛋白E在阿尔茨海默病的发病过程中扮演着重要角色。正常情况下，APOE蛋白会与细胞表面的受体结合，促进淀粉样蛋白的沉积。
但是，该女性携带的APOE3“基督城突变”减少了与受体的结合，从而抑制了tau蛋白的形成，延缓了阿尔茨海默病的发病进程。
02
第二例“奇迹案例”：RELN基因保护
第二例“奇迹案例”则是一名携带PSEN1基因突变的男性，他直到67岁时依然保持完好的认知功能，72岁时才出现轻度痴呆。
研究人员发现，他的RELN基因上存在一个罕见的保护性突变，称为RELN-COLBOS。
携带RELN-COLBOS（H3447R）的男子与其他携带派萨突变的典型家族成员的大脑对比
RELN基因编码的reelin蛋白在调节脑细胞发育和功能方面具有关键作用。该男性携带的RELN-COLBOS突变增强了reelin蛋白的功能，从而降低了tau蛋白的磷酸化水平，减少了tau蛋白的积聚。
这一发现同样表明，reelin蛋白与APOE蛋白在阿尔茨海默病的发病机制中可能存在相似的生物学途径，但作用方向相反。
03
逃脱痴呆命运
这三例“奇迹案例”的发现为阿尔茨海默病的治疗提供了新的思路和方向。
从这三例“奇迹案例”中可以发现，尽管他们的大脑中均出现了广泛的淀粉样蛋白病理，但tau蛋白缠结的形成均受到了限制。这一现象表明，tau蛋白的异常积聚可能是阿尔茨海默病发病的关键环节之一。
因此，针对tau蛋白的治疗策略可能成为未来阿尔茨海默病治疗的重要方向。例如，开发能够抑制tau蛋白磷酸化或促进其降解的药物，可能有助于延缓或阻止阿尔茨海默病的发病进程。
另外，这三例“奇迹案例”均携带了保护性基因变异，虽然突变出现在不同的基因上，但三者均指向了一个共同的疾病途径，这可能意味着耐受阿尔茨海默症的共同机制。
倘若我们能过通过基因编辑技术将保护性基因变异引入患者的基因组，可能可以为治疗阿尔茨海默病提供一种全新的方法。
第三例“奇迹案例”中，该男子长期暴露在高温环境中的经历可能增强了大脑的神经保护能力。这一发现表明，环境因素在阿尔茨海默病的发病过程中可能发挥重要作用。
因此，未来的研究还可以关注环境因素对阿尔茨海默病的影响，探索通过生活方式干预或环境暴露来预防或延缓阿尔茨海默病发病的可能性。
End
写在文末
发现了“家族诅咒”的研究领导者Francisco Lopera教授曾说过：
大自然既向我们展露了阿尔茨海默病的病源，亦向我们昭示了疗愈之道。在这些特殊的试验者身上，大自然施行了一项奇妙的试炼：既赐予他们引发阿尔茨海默病的遗传密码，又同时赋予另一种基因，使他们在二三十载的光阴里免受此病侵扰。
我们能做的，不是完全的顺应自然，而是应下那孜孜不倦的教诲，效仿这些基因变体的保护机制，开发出新疗法。
