扩张型心肌病(DCM) 是最常见的心肌病，以左心室扩大和收缩功能降低为特点，具有高发病率及高致死率。DCM主要由遗传变异引发的心肌收缩力下降而导致，然而DCM个体往往携带罕见性突变，尤其是影响心肌细胞中肌钙蛋白复合物的突变。K210del突变（210位赖氨酸的缺失突变）是一种常见的DCM相关突变，它导致心肌细胞钙敏感性降低，进而影响心脏收缩功能。尽管已知K210del突变与DCM相关，但其具体的分子机制尚不清楚，也限制了对其靶向疗法的开发；目前尚未有可逆转特异性突变导致的DCM的特效药，DCM的治疗面临诸多挑战。
2025年2月17日，美国德克萨斯大学西南医学中心Hesham Sadek和王平团队在Journal of Clinical Investigation上在线发表题为An FDA-approved drug structurally and phenotypically corrects the K210del mutation in genetic cardiomyopathy models的研究论文。该研究揭示了肌钙蛋白单点突变致肌钙蛋白复合物结构变化进而参与DCM的发病机理，并在已获FDA批准的药物库里筛选出了可修正该突变所导致的肌钙蛋白构象变异的药物，提出了“老药新用”的潜在治疗遗传性心肌病的策略。
首先，在本研究中，研究人员重点关注了二十多年前发现的一个致DCM的突变。该突变是编码肌钙蛋白T (TnnT) 的三个核苷酸缺失而导致的肌钙蛋白T第210位赖氨酸缺失（K210del）的突变体。研究人员首先解析了携带 K210del 突变体的肌钙蛋白复合物的晶体结构，结果发现 K210del 引发肌钙蛋白复合物变构转变，导致肌钙蛋白C (TnnC) 中活化钙离子结合域的S69发生扭曲，进而使得钙离子配位失调。利用计算生物学的方法同样验证了K210del缺失的肌钙蛋白复合物存在蛋白组分互作的改变，而影响了肌钙蛋白C与钙离子的配位与结合（图1H/I/J）。
图1.（H,I,J）K210del突变体复合物中钙离子结合位点的细节图；野生型复合物中钙离子结合位点的细节图；钙离子结合位点在K210del突变体复合物与野生型复合物的叠合。
为了找到可修正突变肌钙蛋白复合物结构的药物，研究人员采用虚拟筛选方法在FDA 批准的药物库中进行筛选，并发现双膦酸盐药物家族的利塞膦酸盐（Risedronate）可能具有修复该突变蛋白构象的功能。进一步的验证发现Risedronate可成功修正突变肌钙蛋白复合物S69 的构象及促进钙离子正确配位(图2A/B/C)。
图2.（A,B,C）FDA批准的化合物库的虚拟筛选流程；5个双磷酸盐家族分子的chemgauss打分；表面电势图展示Risedronate对接到K210del特异的绞链区。
进一步在体外携带突变的细胞模型中也发现，利用携带K210del突变的人诱导多能干细胞（iPSC）分化的心肌细胞进行实验，发现利塞膦酸盐能够显著改善这些细胞的收缩功能，而其他双膦酸盐类药物则无此效果（图3E/F）。
图3.E 基因修正的DCM病人来源的iPSC细胞接受不同药物处理后的收缩速率；3.F DCM病人来源的iPSC细胞接受不同药物处理后的收缩速率
此外还发现Risedronate可增强 K210del 突变小鼠的带皮乳头肌的肌肉收缩力和钙敏感性，超声心电图和 MRI测定表明给予由K210del 突变诱导的DCM小鼠模型Risedronate治疗后，小鼠的心脏收缩功能显著改善，左心室射血分数（LVEF）恢复，且心肌细胞肥大减少。
综上，此项研究阐明了 K210del 突变致钙敏感性降低的结构基础，通过FDA批准药物库的虚拟筛选，筛选到突变肌钙蛋白复合物的“结构修正器”药物Risedronate，且Risedronate可成功治疗肌钙蛋白K210del缺失导致的小鼠DCM。本项研究突破性的提出了基于突变导致的肌钙蛋白结构变异而致病的机理和以结构及表型校正作为靶标的“老药新用”策略，为DCM的发生机制研究和转化医学研究提供线索。
美国德克萨斯大学西南医学中心的博士后王平博士，助理研究员Mahmoud S. Ahmed博士和助理研究员Ngoc Uyen Nhi Nguyen博士为该论文的共同第一作者。王平博士和Hesham Sadek教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到Hesham Sadek研究组的Ivan Menendez-Montes博士、Ching-Cheng Hsu博士、Ayman Farag博士、Suwannee Thet、Nicolas Lam博士、Waleed EI-Helaly博士和 Tara Tassin博士，以及西南医学中心的Janaka Wansapura博士、Eric Crossley博士、Noelle William博士，斯坦福大学的Ning Ma博士、Shane Rui Zhao博士和Tiejun Zhang博士，日本福冈国际健康大学的Sachio Morimoto博士，辛辛那提大学Sakthivel Sadayappan教授，Rohit Singh博士，巴西生命科学国家实验室Alisson Cardoso博士，澳大利亚墨尔本大学Hayley Pointer博士 David Elliott博士、James McNamara博士、Kevin Watt博士和Enzo Porrello博士等支持和帮助。
原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI174081
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