▎药明康德内容团队编辑
自从上世纪80年代以来，他汀类药物就是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、预防心梗的主要疗法之一。然而很多患者仍然无法将LDL-C降到目标水平，每日服药的依从性是挑战之一，而有些患者因为自身的遗传特征，即使服用他汀药物，仍然难以将胆固醇降至最佳水平。不过，近年来基于寡核苷酸和基因编辑的创新疗法，通过靶向肝脏中与胆固醇生成相关的基因，有望给患者带来疗效更为长久，甚至一次性永久降低胆固醇的治疗方法。在今天这篇文章中，药明康德内容团队将结合《自然-医学》杂志近期发表的文章和公开资料，盘点降低胆固醇和血脂的新兴疗法。
从遗传性疾病转向更广泛患者群体
这些新一代降脂疗法中，诺华（Novartis）公司的RNAi疗法英克司兰钠注射液（inclisiran）已经获得美国FDA的批准，用于治疗患有原发性高脂血症的成年患者，包括杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者。英克司兰钠可与编码前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低其水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白（LDL）受体的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。与其它PCSK9抑制剂相比，英克司兰钠的一大优势在于只需患者每年接受2次注射，就可以将LDL-C维持在低水平。
在2023年，英克司兰钠再度获得美国FDA批准扩展适应证，用于治疗LDL-C水平升高且心脏病风险增加的患者。这些患者尚未发生首次心血管事件。在2024年8月，诺华宣布，英克司兰钠在3期临床试验V-MONO中达到主要终点，可显著降低中、低风险动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，这些患者此前未接受降脂治疗。新闻稿表示，这一数据支持Leqvio作为心血管疾病的预防疗法，治疗更为广泛的患者群体。
多款寡核苷酸降脂疗法已经进入3期临床
目前多个临床试验正在评估基于寡核苷酸的降脂疗法，其中靶向脂蛋白（a）——Lp（a）的疗法得到多家大型药企的关注。Lp（a）是影响全球多达20%人群的心血管疾病独立遗传风险因素。Lp（a）水平是由基因所决定，对个体生活方式改变无反应，因此患者无法通过改善饮食或增加体力活动来充分控制其Lp（a）水平。目前尚无有效疗法有效地特异性降低Lp（a）水平。
靶向Lp（a）的疗法中，诺华和Ionis Pharmaceuticals公司联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法pelacarsen正在3期临床试验中接受评估，检测降低Lp（a）是否可以减少心梗和中风等主要心血管事件的发生，试验预计在2025年5月底完成。如果试验结果积极，诺华可能递交pelacarsen的上市许可申请。
此外，安进（Amgen）公司与Arrowhead Pharmaceuticals联合开发的RNAi疗法olpasiran在2期临床试验中，将超过98%的患者的Lp（a）水平降低至标准值125 nmol/L或更低。该疗法治疗ASCVD患者的3期临床试验预计在2026年年底公布初步结果。
礼来（Eli Lilly and Company）公司的RNAi疗法lepodisiran也已经进入3期临床试验，早期临床试验数据显示，它只需一次治疗，就可以持续降低患者的Lp（a）水平长达近1年。
开发一次性疗法
在减少治疗次数的寡核苷酸疗法基础上更近一步，碱基编辑疗法旨在通过一次性治疗，为降低胆固醇水平提供永久性的解决方案。Verve Therapeutics公司开发的碱基编辑疗法VERVE-102使用mRNA编码碱基编辑器，与指导RNA（gRNA）结合，通过特异性对PCSK9基因进行碱基编辑让其永久性失活，从而降低血液循环中的LDL-C水平。
VERVE-102的前身VERVE-101已在2023年11月完成人体概念验证。分析显示，该疗法的最高剂量可以通过一次治疗，将患者的LDL-C水平降低55%，并持续长达180天以上。VERVE-101和VERVE-102都使用相同的PCSK9靶向碱基编辑器，但VERVE-102采用了Verve专有的GalNAc修饰脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，具有更为特异性的肝脏靶向递送效果，并且LNP的脂质成分具有更好的耐受性。目前VERVE-102正在1b期剂量递增临床试验中接受评估，行业媒体BioPharma Dive将其列为2025年上半年值得关注的。
更多靶点有望催生多样化降脂疗法
除了PCSK9和Lp（a）之外，其它编码与胆固醇调节分子相关的基因也受到关注。业界专家在接受《自然-医学》采访时表示，至少有8个编码胆固醇调节因子的基因在发生突变后没有产生明显的病理变化，但是能够降低LDL-C水平。其中，ANGPTL3是Verve Therapeutics公司聚焦的另一个靶点，其靶向ANGPTL3的碱基编辑疗法VERVE-201也已经进入1b期临床试验。它与VERVE-102相比具有不同的作用机制，因此对于没有LDL受体的患者也可以起作用。Arrowhead Pharmaceuticals的ANGPTL3靶向RNAi疗法zodasiran已经进入2期临床试验，2024年5月公布的临床试验结果，最高剂量的zodasiran在24周时可将甘油三酯水平降低63%，残余胆固醇水平降低82%。
▲部分处于临床开发阶段的寡核苷酸和碱基编辑降脂疗法（数据来源：公开资料，药明康德内容团队制图）
参考资料：
[1] RNA gene therapies offer hope for millions with high cholesterol. Retrieved February 10, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41591-025-00002-2
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