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我们常说的血脂，指的是血清中的胆固醇、甘油三酯等总称。血脂必须与特殊的蛋白质结合形成脂蛋白，才能溶于血液，被运输到组织进行代谢。脂蛋白（a）[Lp(a)]是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白，由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒[胆固醇、磷脂及载脂蛋白B（apoB）]、载脂蛋白a[Apo(a)]组成，并连接氧化磷脂（OxPL）。
OxPL被认为具有促进动脉粥样硬化作用，而Lp(a)水平过高可能会促进凝血和炎症反应，增加患者罹患心梗、卒中、主动脉瓣狭窄和外周动脉疾病风险，因为Lp(a)会在血管壁中积聚，形成类似于LDL的斑块，而LDL-C是已知的心血管事件高危因素。目前，多数研究均支持Lp(a)为动脉粥样硬化心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素。
▲Lp(a)结构（图片来源：参考文献[2]）
Olpasiran是一种小干扰RNA（siRNA）分子，可通过诱导编码载脂蛋白(a)的mRNA降解，从而阻断Lp(a)的生成。相关研究显示，较高剂量的olpasiran可降低Lp(a)至少95%。
近日，JAMA Cardiology以简要报告形式发表了OCEAN(a)-DOSE的预设分析结果，表明olpasiran不仅能够降低Lp(a)，还可持续降低载脂蛋白B的氧化磷脂水平，但未观察到其对超敏C-反应蛋白和超敏白介素-6的影响。
截图来源：JAMA Cardiology
OCEAN(a)-DOSE是一项2期、剂量探索型随机临床试验，纳入患有动脉粥样硬化心血管疾病且Lp(a)水平＞150 nmol/L的患者272例。患者将随机接受安慰剂、olpasiran 10 mg（每12周一次）、olpasiran 75 mg（每12周一次）、olpasiran 225 mg（每12周一次）或olpasiran 225 mg（每24周一次）。研究人员将在基线、治疗第36周和第48周测量患者载脂蛋白B的氧化磷脂（OxPL-apoB）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、超敏白介素-6（hs-IL-6）的水平。研究结果显示，基线时，OxPL-apoB与各个指标的相关性如下：
中度正相关：Lp(a)（r=0.63，P＜0.001）；
较弱的负相关：LDL-C（r=-0.17，P=0.005）、非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（r=-0.21，P＜0.001）和apoB（r=-0.16，P=0.006）；
不存在相关性：超敏C-反应蛋白（r=-0.009，P=0.88）和超敏白介素-6（r=-0.019，P=0.76）。
该研究第一作者，来自西奈山伊坎医学院的Robert Rosenson教授表示：“据我们所知，这是首个探索Lp(a)的氧化磷脂与炎症介质关系的临床研究”。
治疗期间，OxPL-apoB随着olpasiran的用药剂量呈现出剂量依赖性降低趋势。校正安慰剂影响后，治疗第36周时，不同剂量和治疗周期olpasira组的OxPL-apoB水平均较基线有所下降（均P＜0.001），且这种趋势维持到了治疗第48周：
olpasiran 10 mg（每12周一次）：36周时降低51.6%（95%CI：-64.9%~-38.2%）、48周时降低50.8%；
olpasiran 75 mg（每12周一次）：36周时降低89.7%（95%CI：-103.0%~-76.4%），48周时降低100.2%；
olpasiran 225 mg（每12周一次）：36周时降低92.3%（95%CI：-105.6%~-78.9%），48周时降低104.7%；
olpasiran 225 mg（每24周一次）：36周时降低93.7%（95%CI：-107.1%~-80.3%），48周时降低85.8%。
研究人员在不同年龄、性别、种族、基线Lp(a)、基线LDL-C或使用他汀的亚组中，均观察到了olpasira组的OxPL-apoB水平降低趋势。
▲每12周一次的olpasiran治疗第36周（深绿）和第48周（浅绿）时OxPL-apoB水平变化（校正安慰剂后）（图片来源：参考文献[1]）
此外，研究还发现每12周治疗一次的olpasiran与OxPL-apoB降幅存在很强的相关性（r=0.79，P＜0.001）。任何用药周期的olpasiran对超敏C-反应蛋白和超敏白介素-6均无显著影响。Robert Rosenson教授指出：“OCEAN试验未来需要找到更精准的患者群体，他们在使用Lp(a)选择性RNA抑制剂后更能表现出抗炎反应，以便于开展进一步研究”。
▲不同剂量和用药周期olpasiran在治疗周期内超敏C-反应蛋白水平趋势（图片来源：参考文献[1]）
总之，此前研究已证实，olpasiran具有良好的降低Lp(a)的作用，而本次研究则进一步发现，olpasiran可使得OxPL-apoB水平显著且持续地降低，但未观察到其对超敏C-反应蛋白和超敏白介素-6的影响。这一结果强化了Lp(a)是OxPL关键载体的概念。
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参考资料
[1] Rosenson RS, López JAG, Gaudet D, et al. Olpasiran, Oxidized Phospholipids, and Systemic Inflammatory Biomarkers: Results From the OCEAN(a)-DOSE Trial. JAMA Cardiol. Published online February 12, 2025. doi:10.1001/jamacardio.2024.5433
[2] 李婕，丁虎 . 脂蛋白 a 在心血管疾病中的研究新进展［J］. 中国全科医学，2024，27（36）：4505-4514，4521. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0171.
[3] The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School Of Medicine. An Rna Inhibitor May Effectively Reduce A High-Risk Type Of Cholesterol In Patients With Cardiovascular Disease. Retrieved 12-Feb-2025. From https://www.eurekalert.org/news-releases/1073329
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