近日，江浙沪各大医院频繁出现“抢人”一幕。以杭州某三甲医院皮肤科为例，一旦有新的患者入院，医生就会开始争先恐后，“这个我要了”、“这个先留给我”、“这个我现在有急用”、“这个先归我”等语录在其内部群里反复刷屏。
事实上，这并非个例。根据一组数据统计，截至2024年6月，仅仅浙江一个省，已开始启动的特应性皮炎临床研究项目就超过500个；另外从各大主流平台来看，大量与自免相关的临床招募也层出不穷；最后是在各类行业群里，也主要是围绕临床招募的话题展开。不难发现，当前整个自免领域都沉浸在“抢患者”的热闹氛围之中。
图1. 国产自免药临床招募热闹
这绝对是难以见到的一幕，但这并非首次，临床项目“抢人”其实国内早有先例，上一次便是出现在PD-1/PD-L1这个划时代的品种。据悉，在最紧张时期，国内大城市里的非小细胞肺癌患者一度“不够用”，要知道该患者群体数量庞大，每年新增比例超过80%，如此情况下还能出现“供不应求”，由此可见其临床竞争激烈程度。而在这之后，PD-1分水岭也就此形成，百泽安、达伯舒、开坦尼、汉斯状等拳头产品脱颖而出，并抢走大量市场份额。
那么如今，国产自免临床研究再次重现“抢人”一幕，这是否意味着该领域也将很快分出胜负？一场久违的“大战”当前已经蓄势待发？
01
自免进入“AII IN”时代
2024年，自免产品商业化放量再上一个台阶。
图2.2024年Top5自免畅销药（数据来源：公开资料）
透过财报发现，自免不仅在全球畅销药Top10中占据三席，与肿瘤分庭抗礼；另外多个产品也增长明显，赛诺菲度普利尤单抗（Dupixent）大卖141.79亿美元，同比增长23%；艾伯维瑞莎珠单抗（Skyrizi）和乌帕替尼（Rinvoq）分别销售117.18亿美元和59.71亿美元，并且涨幅都在50%以上。对此，行业不断发出感叹，当前的自免就是十年前的肿瘤，以此来强调自免领域巨大的市场潜力。
具体而言，以银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、哮喘为代表的自免疾病，患者群体数量庞大，并且增长趋势明显，再加上当前市场渗透率普遍较低，因此有诸多可能性亟待挖掘。另外从产业格局来看，不同于存量市场下一片红海的肿瘤，自免领域当前竞争相对开放，诸多市场增量机会还都蕴藏其中。
这显然吸引了全球头部药企的注意，于是在近几年，“诸神之战”开始逐渐从肿瘤向自免迁移。
尤其以艾伯维“守擂”自免药王为例。据悉，为对冲修美乐（Humira）专利到期影响，艾伯维近些年一直在加大投入，其中光在2024年免疫领域交易数量就多达7笔，涉及总金额超过50亿美元，这占其全年收并购体量的一半。即便如此，艾伯维依然不踏实，在自免上的研发投入也在激增，2024年斥资121.91亿美元，同比增长66.66%。值得一提的是，这是其研发投入的历史最高水平。
有人在“守擂”，当然就有人渴望“夺嫡”，这就是赛诺菲。2024年上半年，度普利尤单抗销售额来到66.6亿美元，正式超越修美乐，成为新一代自免药王。进入年末，度普利尤单抗优势进一步扩大，以23.1%的增速突破140亿美元大关，直接让新一代自免药王之争没了悬念。不过赛诺菲并不想坐以待毙，除度普利尤单抗之外，其在自免领域还有9款药物销售额都有望超过50亿美元，这无疑使其拥有了更多底气。
“自免三强”之一的强生当然也没闲着，它在拼命“自救”。2024年，强生多款自免产品呈负增长态势，拳头产品乌司奴单抗同比下降4.6%；曾经带给强生超900亿营收的英夫利西单抗2024年收入已下滑至16.05亿美元；戈利木单抗则微跌0.3%，过去一年营收仅21.9亿美元。受此压力，强生近些年开始疯狂押注，其中光是收购Momenta一案，强生就花费高达65亿美元；今年年初，强生又以12.5亿美元将临床前阶段STAT6抑制剂KP-723纳入麾下，大有“AII IN”自免的势头。
除了传统霸主，以诺华和罗氏为代表的新兴势力，当前也在持续加码。据悉，罗氏奥瑞珠单抗已经冲进2024年全球自免领域药品销售Top5，而其获批适应症目前仅两项，这意味着其销量远未到天花板。诺华同样值得期待，目前围绕自免领域共推进15个I/II期临床项目，8个III期项目，接下来5年内，诺华预计将有6个III期和10个以上II期结果读出，而在这背后，实际上就是超百亿美元的巨额投入。
图3.恒瑞医药自免在研管线进展（图片来源：恒瑞官网）
事实上，不只是MNC，国内药企同样在“豪赌”自免。据动脉网不完全统计，2020年至今国内共有58家上市药企布局自免领域，其中以恒瑞最为典型，目前在自免领域已有17条管线进入临床，为国产之最；另外一个代表性案例是三生国健，2023年三生将所有肿瘤管线剥离，全力聚焦自免领域研发，目前拥有IL家族最完整布局，且进度全部处于国产前三。
在当前资本寒冬下，却出现了某一个治疗领域头部药企竞相涌入的情况，这实在难得。但透过现象看本质，在一笔笔巨额投入之中，无不在向行业传递这样一个关键信息：自免正逐步取代肿瘤，成为全球医药市场增长的核心引擎。
02
国产自免进入密集上市期
2024年，无疑是国产自免药物的爆发之年。
重点以产品端为例，全年共有三款重磅药获批上市，分别是智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗，以及康诺亚旗下的司普奇拜单抗。而三款获批药来头都不小，司普奇拜是国产首个、全球第二款IL-4R抗体药物；而赛立奇和夫那奇珠则在同一天获批，共同成为首款国产IL-17A单抗药物。
除了已获批产品，在研发管线端，国产自免药更是表现强势，多个关键靶点均将迎来密集收获期。
图4.国产IL-4R靶点药物研发进展（临床Ⅲ期及以上）
先以IL-4R单抗为例，除已上市的司普奇拜之外，目前还有8款国产IL-4R单抗处于临床Ⅲ期阶段，包括康方生物的曼多奇单抗、恒瑞医药的SHR-1819、智翔金泰的GR1802以及三生国健的SSGJ-611等。这意味着，国产IL-4R单抗将在未来1-2年内密集上市，届时将向百亿重磅药普利尤单抗发起猛烈冲击。
图5.国产IL-17A靶点药物研发进展（临床Ⅲ期及以上）
相比于IL-4R，IL-17A单抗竞争更为激烈，而相应地，国产发力力度也更大。一方面是在已上市的6款IL-17A单抗药物中，国产药已占据两席；另一方面从临床管线来看，目前国内还有超过10款IL-17A单抗已进入Ⅲ期临床试验，主要涉及康方生物、百奥泰、君实生物等头部企业。不难看出，国产IL-17A单抗当前大有“围猎”海外药企的态势。
图6.JAK抑制剂国内研发进展（数据来源：insight数据库）
说完白介素抗体家族，接着再聚焦到自免领域另一大关键靶点——JAK抑制剂。据insight数据库统计，目前国内已有4款JAK抑制剂处于NDA阶段，另外还有超过50款在研，其中有13款已经进入Ⅲ期临床。在这之中，迪哲医药的戈利昔替尼处于第一梯队，目前已于2024年6月正式获批上市。值得一提的是，戈利昔替尼是全球首个且唯一作用于JAK/STAT通路的治疗r/r PTCL的新药物，这突破了该领域的临床治疗瓶颈。
进度处于第二梯队的国产JAK抑制剂包括恒瑞医药的艾玛昔替尼以及泽璟制药的吉卡昔替尼，目前两款药均在申报上市阶段。其中艾玛昔替尼现已在国内递交4项适应症上市申请，其中有3项适应症将于今年上半年获批上市；而吉卡昔替尼则是有多个适应症都已经处于II期临床及以上阶段。可以预见的是，正在狂飙的国产JAK抑制剂有望在未来三年内实现快速放量。
而当多款药物已走到上市申请或后期临床阶段，这无不在证明：国产自免正在迎来自己的时刻，进口药物占主导地位的市场局面已经被一一打破。
03
巨头环绕，国产内卷，商业化如何突围？
事实上，当前国产自免药物的密集收获仅是序幕，后续商业化大战才是检验成果的最终试金石。
据弗若斯特沙利文预测，2030年国内自免药物市场将增长至199亿美元，年复合增速达27.2%。而面对如此巨大的蛋糕，未来产品之间的竞争无疑将变得格外激烈，尤其是对于国内自免药企而言，其不仅要应对外资巨头的强劲挑战，同时也要面临国内同行的极度内卷。
那么，到底要如何脱颖而出呢？
首先一点就是要在价格上保有优势。事实上，自免疾病被称为“不死癌症”，如强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等，通常不会直接致死，但也难以根治，患者需要长期甚至终生用药，这因此使得患者对于药物价格格外敏感。
图7.2018-2024修美乐全球销售额情况（数据来源：公开资料）
以修美乐在中国市场“吃瘪”为例，其早在2010年就已进入中国市场，但销量一直不理想，全年最高营收仅2700万元，并且还在持续下降。这其中的主要原因就是高额定价，在获批上市的前9年，修美乐一直维持7600元/针，患者一年下来需要花费近20万元。虽然在进入医保后，价格降至1290元/针，但为时已晚，竞品白介素抗体开始攻城拔寨，并进一步压缩了修美乐的市场份额。
这无疑给国产自免创新药敲响了警钟，在当前市场情形下，只有做到“价廉物美”，才有可能继续留在牌桌上。于是，进入医保“以价换量”成为了共同选择。这一方面是因为当前自免市场渗透率低，国内自免患者就诊率不到30%，进入医保后则可以快速覆盖下层市场，增加药物可及性；另一方面则是从稳定收益来看，自免等同于慢性病，进入医保后可以打开更大的想象空间。
其次是要尽可能地拓宽适应症。不同于肿瘤，自免疾病之间存在共患率，一款创新药至多可以捆绑约10个以上适应症，因此一旦首个适应症获批，之后就有成为集束炸弹的可能。所以，自免一直是以适应症打天下，就以度普利尤单抗为例，其之所以能够成为新一代自免药王，核心点就是在于其在适应症层面的快速拓展，目前已获批7项适应症，并且当前仍在加速。
这对于国产药来说也是如此，只有更多地获批新适应症，才能在激烈的市场竞争中站稳脚跟。三生国健早已意识到这一点，在放弃肿瘤“AII IN”自免之后，其目前拥有IL家族最完整管线，并且在包括慢性阻塞性肺病、特应性皮炎、哮喘、银屑病等患者基数庞大的适应症上均有布局，且当前进度均处于国产前三，显然已经占据了先发优势。
最后是在做出差异化上。众所周知，国产自免药起步较晚，且市场长期被外企垄断，因此想要与之进行抗衡，甚至是弯道超车，除了在价格上要更有优势，还有一点就是要形成差异化。以竞争最为激烈的IL-17A单抗为例，国产为此花费了不少功夫，智翔金泰的赛立奇单抗采用全人源IgG4类型抗体，亲活力更高，活性更强。同一时间获批的夫那奇珠单抗除了银屑病之外，还布局了银屑病关节炎、狼疮肾炎、格氏眼病、中轴型脊柱关节炎等多个适应症。
对此，某药企负责人谈道，“对于自免来说，成熟靶点未来的差异化方向，一方面是可以通过进一步减少用药频次，延长给药周期；另一方面则是通过改变剂型，并以此提高依从性和渗透率。除此之外，一些新的靶点包括TSLP、OX40、TL1A等，也非常值得关注。而差异化的部署，不仅可以优先受到大药企‘青睐’，同时也可以有极大可能性推动药企上市盈利，并产生良性循环。”
可以说，在新型生物药数量、市场渗透率以及医保覆盖率不断提升的当下，国产自免药显然是赶上了发展的黄金时期。但最终谁能脱颖而出，还是要靠硬实力说话，不过，可以确定的是，在多个疾病领域已经极度内卷，药企逐渐感觉疲惫的当下，“自免”这个新故事显然吸引了更多国产药企的注意，而那些“抢跑者”，有望率先吃到市场红利。
* 参考资料：
1.《千亿自免赛道引爆！我们需要一款什么样的国产大药？》——E药经理人；
2.《老牌自免龙头太超前了》——阿基米德；
3.《当国产自免药物，撕开了一个口》——药智网。
*封面图片来源：123rf
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