▎药明康德内容团队编辑
非小细胞肺癌（NSCLC）中间充质上皮转化因子（MET）异常主要包括MET基因第14号外显子跳跃突变（后简称“METex14跳突”）、MET基因扩增和MET蛋白过表达等。其中METex14跳突是NSCLC的原发致癌驱动突变，在NSCLC患者中发生率约为0.9%~2.0%，主要见于老年患者，一线化疗和免疫治疗的效果均不理想，患者预后较差。
目前已获批的MET抑制剂均为Ib类-TKIs药物 （根据结构组合的不同，MET-TKIs可分为I类、Ⅱ类和Ⅲ类，I类根据其与MET结合的特异性分为非选择性的Ia类和高选择性的Ib类） ，包括卡马替尼（capmatinib）、赛沃替尼（savolitinib）、 谷美替尼（gumarontinib）和特泊替尼（tepotinib），既往研究结果显示，相关药物作为 二线治疗后患者的客观缓解率（ORR）在40.5%~66%、中位无进展生存期（PFS）在5.4~11.1个月。但 由于目前Ib类-TKIs药物的结合位点相似，临床实践中仍需解决患者耐药后无法连续用药的问题 。
恩沙替尼（ensartinib）是一种新型Ia类MET-TKIs药物，可通过抑制MET信号磷酸化，而表现出抗肿瘤活性。其已被美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）获批一线治疗治疗间变淋巴瘤激酶（ALK）重排NSCLC。在既往同情用药中，也观察到恩沙替尼对于METex14跳突阳性NSCLC患者的抗肿瘤活性。
近日，eClinicalMedicine发表了EMBRACE试验研究结果，表明对于既往接受过治疗的METex14跳突阳性的肺癌患者，使用恩沙替尼可获得良好的抗肿瘤活性，ORR为53.3%、疾病控制率（DCR）为86.7%、中位PFS为6.0个月，安全性可控。
截图来源：eClinicalMedicine
该研究通讯作者为浙江大学医学院附属第二医院李雯教授和夏旸教授，以及美国MD安德森癌症中心乐秀宁教授。药明康德内容团队特邀浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授深度解读该研究。
专家解读
药明康德内容团队：本次研究结果对于解决METex14跳突的NSCLC患者治疗后耐药问题有何参考价值？
夏旸教授：目前靶向MET的治疗，其主要的研发思路集中在Ib类选择性酪氨酸激酶抑制剂上，整体而言展现出了较好的疗效。但这些药物结构相似，结合的模式相仿，导致在耐药后使用同类药物克服耐药的可能性不大。同时，需要关注患者可能出现的水肿等不良反应。METex14跳突更多发生于高龄患者，所以整体对副反应的耐受性较差。综上，亟需开发一些结构不同的MET-TKI，来完善MET靶向治疗领域。
基于此，我们团队前期的工作关注了恩沙替尼这样一个Ia类的MET-TKI，相比于Ib类MET-TKI，它呈现一个多靶点抑制的活性，这也符合我们传统对恩沙替尼作为一个二代ALK抑制剂的认知。我们团队围绕恩沙替尼和MET这一个领域开展研究已经有5年之久：我们前期提供了一系列临床前证据，证实恩沙替尼对于MET异常的细胞和类器官具有良好的活性；团队也建立了同情给药的队列，发现整体的疾病控制率是94%，客观有效率是67%，展现出了值得期待的活性；在此基础上，我们团队的EMBRACE研究更进一步的证实了恩沙替尼在METex14跳突中的良好活性，疾病控制率是86.7%，客观缓解率是53.3%。
我想，我们团队的工作进一步完善了MET变异的治疗体系，优化了选择，为METex14跳突肺癌患者提供了更多的治疗可能。
药明康德内容团队：如何看待野生型TP53患者的预后（ORR）优于突变型TP53这一结果？
夏旸教授：关于共突变对靶向药物疗效的影响是一个重要的话题，在EGFR突变的非小细胞肺癌中，TP53突变会影响EGFR-TKI的疗效。在我们团队的EMBARCE研究中也看到对于TP53突变型合并METex14跳突的患者，整体的疗效要差于野生型TP53。在解决共突变对靶向药物治疗影响方面，学术界从未停止过 探索的脚步，现在的尝试更多集中在联合策略。对于MET突变患者，也可以借鉴在EGFR突变患者中的成功经验 ，要突破共突变的疗效瓶颈，联合是短期内最可行的策略 。现在有很多靶向MET的新选择，比如说EGFR-MET双抗，MET-ADC等，如果毒副作用 的问题可以解决，恰当的联合大概率 是突破现有疗效瓶颈的核心策略。
药明康德内容团队：治疗第4周时，ctDNA被完全清除的患者ORR和中位PFS均高于其他患者，这对于临床实践有何参考价值？
夏旸教授：这是一个非常有趣的发现，我们团队在EMBRACE研究中探索了恩沙替尼治疗的生物标记物。通过监测了治疗前和治疗4周患者ctDNA的水平，发现基线ctDNA阳性、治疗4周被清除的患者整体的疗效是最好的，次之的是在基线和4周时ctDNA均为阴性的患者；相对来说，在第4周ctDNA无法清除的患者，从靶向治疗中的获益是有限的。这样一个探索性终点给未来研发预测MET-TKI疗效的生物标志物提供了新思路。
药明康德内容团队：关于EMBRACE试验，您团队后续计划开展哪些研究？
夏旸教授：前期我们团队主要关注了后线治疗的患者，我们下一步工作的主要方向是探索恩沙替尼在MET变异患者的一线疗效以及如何与现有Ia类MET-TKI进行序贯。一方面我们希望可以找到更高效低毒的前线治疗策略，延长患者生存；另一方面，我们希望能找到基于现有MET-TKI最佳的序贯模式，从而为这类患者的治疗提供多线选择参考。
研究简介
这是一项开放标签、多中心、单臂临床试验，纳入中国6家医学中心的成人晚期/转移性NSCLC成人患者31例。所有患者均符合以下要求：1）携带METex14且表皮生长因子受体（EGFR）/ALK/ C-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS1）基因为野生型，既往未接受过MET-TKI治疗；2）至少有一处可测量病灶；3）在接受至少一个周期的铂类化疗和/或免疫治疗过程中发生疾病进展，或是不耐受标准化疗方案；4）东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分≤2分；5）预计生存期≥3个月。
符合要求的患者将接受恩沙替尼治疗（每日一次225 mg，连续治疗28天为一个周期），直到患者出现疾病进展、发生不可接受的不良事件、患者决定退出研究、失访或死亡事件。1例患者因随访不规律而退出研究，最终30例患者被纳入本次分析。
中位随访时间为9.2个月。研究人员评估的ORR为53.3%（16/30）、DCR为86.7%（26/30）。所有患者中，80%的患者肿瘤缩小，平均肿瘤最大径缩小33 %。 用药后起效迅速，中位起效时间为0.93个月。截至2024年4月时，仍有5例达到疾病缓解且无病情进展的患者继续接受治疗。整体中位PFS为6.0个月（95%CI：3.0~8.8个月）、中位持续缓解时间（DoR）为7.9个月（95%CI：4.8~8.7个月）、中位OS为11.8个月（95%CI：7.1~16.5个月）。
此外，5例患者基线时存在脑转移，其中4例治疗后获得部分缓解，中位PFS为9.5个月（95%CI：2.2~9.6个月）、DoR为8.5个月（95%CI：1.2~8.7个月）。 MET ex14常见的并发突变包括TP53、NF、MDM等。 研究发现，相比于野生型TP53患者61.9%的ORR，突变型TP53患者ORR更低（33.3%）。
▲恩沙替尼治疗METex14跳突的NSCLC患者疗效（图片来源：参考文献[1]）
研究人员进一步分析了循环肿瘤DNA（ctDNA）与治疗结局的关联。ctDNA是肿瘤细胞主动分泌或在肿瘤细胞凋亡或坏死的过程中释放入循环系统的DNA片段，会携带来源于肿瘤细胞相关的遗传学特征，如基因突变、扩增或重排等，可作为肿瘤筛查、治疗效果评估、预后风险分层等重要指标。基线时，29例患者提供了血液样本，15例患者检测到携带有METex14跳突的ctDNA，其ORR和中位PFS分别为53.3%（8/15）和3.7个月，未检测到的患者ORR和中位PFS分别为57.1%（8/14）和6.0个月，两组间对比并无显著差异（P=0.83）。
29例患者中，17例患者在治疗第4周时提供了血液样本用于分析，结果显示，59%（10/17）患者ctDNA丰度下降，其中5例ctDNA被完全清除。基线ctDNA阳性、第4周时ctDNA阴性的患者ORR高达80%，基线和第4周时ctDNA均为阴性的患者ORR为42.9%，而基线和第4周时ctDNA均为阳性的患者ORR仅为20%。
▲ctDNA完全清除、ctDNA持续阴性和ctDNA持续阳性患者（自下而上）达到部分缓解（PR）、病情进展（PD）、病情稳定（SD）患者占比差异（图片来源：参考文献[1]）
这些患者的中位PFS与ORR结果类似，ctDNA完全清除、ctDNA持续阴性和ctDNA持续阳性患者的中位PFS分别为9.5个月、5.9个月和2.2个月。在第4周时达到ctDNA完全清除的患者中位PFS显著高于其他患者（HR=0.28，95%CI：0.07~1.07，P=0.062）。
▲ctDNA完全清除（蓝色虚线）、ctDNA持续阴性（红色实线）和ctDNA持续阳性患者（蓝色实线）中位PFS差异（图片来源：参考文献[1]）
安全性方面，30例患者均完成预设的治疗，其中80%（24/30）的患者报告了药物相关不良反应，主要为皮疹、丙氨酸转氨酶升高、贫血、食欲减退等。在降低了患者用药剂量或停药后，所有患者出现的不良反应均改善或消退。
文章表示，这是据作者团队所知的首个评估新型Ia型MET抑制剂恩沙替尼的2期临床试验。研究结果表明，在铂类化疗和/或免疫治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者而言，使用恩沙替尼后表现出具有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性特征，有望成为METex14跳突NSCLC患者的治疗新选择。
专家简介
李雯 教授
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
★浙江大学求是特聘医师
★Mayo Clinic博士后
★浙江大学呼吸疾病研究所所长
★浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科主任
★浙江省医学会呼吸系病分会主任委员
李雯教授从事呼吸疾病发病机制及防治研究30余年，在慢阻肺、哮喘、肺部感染、肺部肿瘤等研究中取得多项创新性成果。在全球期刊发表SCI论文百余篇，其中以第一/通讯作者（含共同）在AM J Resp Crit Care Med，Adv Sci，Eur Respir J，Thorax，Autophagy，Allergy，JBC等国际权威期刊发表SCI文章39篇。
夏旸副教授
副主任医师、副教授、博士生导师
★中国医师协会呼吸医师分会青委
★中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员及非小细胞肺癌专委会委员
★国际肺癌研究会（IASLC）临床科学委员会委员
★浙江省医学会呼吸病分会委员
夏旸副教授专注于肺癌的靶向及免疫治疗领域，以第一/通讯作者（含共同）在Nat Rev Clin Oncol、Lancet Oncol、J Thorac Oncol、Cancer Commun、J Immunother Cancer、Cancer Lett、Hypertension等国际权威期刊发表研究论文50余篇。
乐秀宁教授
美国MD Anderson癌症中心胸部/头颈部肿瘤内科 终身副教授
★美国西南肿瘤协作组（SWOG）会员
★Cancer.Net（ASCO）咨询专家
★国际知名临床研究员和转化研究员
乐秀宁教授在40多项临床试验中担任主要研究者， 在N Engl J Med、Nature、Cancer Discov、J Clin Oncol、Cancer Cell等高影响力知名期刊上发表多达120篇肺癌相关论文。
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参考资料
[1] Yang Xia, Panwen Tian, Mo Zhou, et al. Ensartinib for advanced or metastatic non-small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations (EMBRACE): a multi-center, single-arm, phase 2 trial. February 12, 2025. DOI: 10.1016/j.eclinm.2025.103099
[2] Xia Y, Jin R, Li M, et al. Potent antitumor activity of ensartinib in MET exon 14 skipping-mutated non-small cell lung cancer. Cancer Lett. 2023 May 1;561:216140.
[3]中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会,步宏,邢金良,等.ctDNA高通量测序临床实践专家共识(2022年版)[J].中国癌症防治杂志, 2022(3)：14.
[4] 中国老年保健协会肺癌专业委员会. MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识[J]. 中国肺癌杂志,2023,26(6):416-428. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.102.19.
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