人们一直以来缺乏有效阻止
帕金森病进展的药物和手段
国家神经疾病医学中心、
脑功能与脑疾病全国重点实验室、
复旦大学附属华山医院郁金泰团队
发表于《科学》（Science）杂志的
原创性成果
让这个世界级难题迎来转机
这项历时五年的临床和基础研究
首次发现
帕金森病全新治疗靶点FAM171A2
并基于该靶点发现
可以延缓病程的候选药物
有望从疾病早期
对帕金森病进行诊断和干预
结合现有的对症治疗手段
可实现对帕金森病的“标本兼治”
造福百万帕金森病患者被《科学》杂志审稿人评价为
“PD领域圣杯性的研究工作”。
值得一提的是，此次发现的蛋白靶点极具创新性，在此之前，学界尚未有关于这一蛋白的任何功能性实验研究。课题组下一步将进一步明确该蛋白在神经系统的生理和病理功能，探究该蛋白是否也可作为其他α-突触核蛋白疾病和其他神经退行性疾病的干预靶点。
“从0到1”：首次破解帕金森病核心机理，发现全新治疗靶点
帕金森病（Parkinson's disease，简称PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，严重影响患者日常生活，致残率和死亡率较高。全球帕金森病患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，我国帕金森病患者总数约占全球一半。
然而，传统药物和手术治疗都只是针对症状进行治疗，比如补充多巴胺、使用脑起搏器，都不能延缓疾病进展。
“帕金森病的现有手段主要针对‘治标’，我们想在‘治本’方面取得新突破，从而实现‘标本兼治’。”在神经退行性疾病领域深耕近二十年的郁金泰，一直希望攻克这一重大医学难题。
已有研究表明，病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病蛋白。α-突触核蛋白的错误折叠和异常聚集，会导致神经元死亡，还会像“种子”一样播散，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。而其中传播环节具体到底怎样进行，又有哪些关键受体，始终未能明晰。
图：帕金森病病程进展机制及干预手段
通过长达5年的潜心钻研，郁金泰团队明确了病理性α-突触核蛋白在神经元间的传播“导火索”，并发现了阻断其传播过程的候选新药，为帕金森病治疗提供了新思路。
团队最初从大规模人群的全基因组关联分析中，发现FAM171A2是帕金森病风险基因。经过系列研究，团队证实神经元膜受体FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机制。
基于帕金森病患者临床样本分析，团队发现帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高。
通过一系列体内外实验，研究团队发现在神经元细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门”一样，可选择性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。随后，研究团队通过转基因动物证实，敲除小鼠神经元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森样症状的进展。
帕金森病患者在出现运动症状之前十几年，大脑内就已存在α-突触核蛋白病理。本次研究发现有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2以阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓帕金森病进展，被《科学》杂志审稿人评价为“PD领域圣杯性的研究工作”。
AI赋能：突破现有知识体系，精准高效筛选未知靶点和分子药物
对PD核心病理的研究，一直是全球相关领域科学家竞相探索的战略高地。此前也曾有一些国际研究团队对病理性α-syn的传播机制进行研究，提出一些潜在受体，但验证效果并不尽如人意。
“这的确是一项非常艰难的工作，因为神经系统本身非常复杂。”郁金泰认为，复旦团队之所以能够发现FAM171A2这一全新靶点，与采取AI辅助、数据驱动的创新科研范式息息相关。
过去，帕金森病研究主要采用“假说驱动”的研究范式——研究者根据现有理论体系，推测某一蛋白可能在病理性α-突触核蛋白传播过程中发挥重要作用，再设计实验进行证实。但人体内的基因蛋白数量极其庞大，采用这一方法意味着忽略了现有理论体系外的诸多可能性。
相比之下，“数据驱动”则是一种不带预设的研究思路。在组学技术和数据分析技术快速发展的背景下，郁金泰团队突破“假说驱动”研究范式，在所有基因中筛选潜在靶点，再进行体内外基础实验加以验证。
“我们就是要分析所有能分析的数据，看看到底哪个蛋白效果更好。” 通过大规模人群全基因组关联分析研究，团队最终在数万个基因中找到了“嫌疑最大”的目标靶点——FAM171A2。
这个“神秘”的神经元细胞膜蛋白此前从未被学界关注，没有任何参考文献。研究一作、复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏记得，为了摸索FAM171A2如何参与帕金森病，花了一年左右时间确定实验条件。
“基于传统研究范式，我们是不可能发现它的，只有在数据驱动下进行筛选，才能找到它。”郁金泰认为。
紧接着，团队趁热打铁，继续寻找能够干预靶点、阻断病理性α-syn传播的小分子药物。但由于团队对FAM171A2的结构一无所知，且小分子库中的候选者成千上万，若是按照传统方法解析结构、挨个筛选，无异于是大海捞针，这也是此前相关研究成功率低的关键原因。
这时，AI for Science再次“大显身手”。团队利用人工智能技术对其蛋白结构进行预测，再基于预测结构对小分子化合物进行虚拟筛选。
“根据AI预测出来的蛋白结构，我们去看哪些小分子能够与FAM171A2结合，把结合力最高的前几位小分子作为候选干预分子，在体外实验和疾病模型上验证其是否能够起到阻断作用，这样就非常高效。” 郁金泰估测，得益于AI辅助科研的手段，团队在5年内就完成了原本需要几十年甚至更长时间才能完成的工作。
最终，团队在7000余种小分子中成功找到了一种小分子化合物bemcentinib，在体外和体内试验中证实其可有效抑制FAM171A2和病理性α-突触核蛋白结合。
临床应用：建立首个有效阻断帕金森病进展的治疗方案，扩大靶点适用范围
充分发挥学科交叉融合的优势，郁金泰团队汇集来自神经科学、生命科学和生物化学等多方面的专业人才，将临床与基础研究紧密结合，共同接力实现突破。
郁金泰带领的临床医生团队熟悉临床需求，通过临床研究发现潜在关键靶点，并与脑转化研究院青年研究员袁鹏团队合作设计体内外基础实验，证明该靶点是病理性α-突触核蛋白关键受体、参与帕金森病核心发病机制，筛选潜在小分子药物。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪教授团队负责解析FAM171A2与α-突触核蛋白相互作用的机制。
第一排：郁金泰教授（左三），袁鹏教授（左五），刘聪教授（左二），吴凯敏博士（左四）
目前，团队已提交基于干预FAM171A2治疗帕金森病的国际专利申请，下一步将集中力量全面、系统地开展针对抑制FAM171A2与病理性α-突触核蛋白相互作用的小分子药物、抗体疗法以及基因治疗手段的临床前研发工作，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应用，建立全球首个能够有效阻断帕金森病进展的创新性治疗手段。
这不仅将为数以百万计的帕金森病患者带来福音，更标志着我国生物医药领域在帕金森病的“原创靶点发现-机制解析-产品开发”这一全链条自主创新道路上实现了具有里程碑意义的重大突破。
更值得关注的是，不同神经退行性疾病的发病机理存在共性，在帕金森病发病中起到关键作用的FAM171A2，还可能与其他常见神经退行性疾病有关联，类似于PD-1是多种癌症的关键干预靶点。“目前，我们对它的了解还只是冰山一角。”吴凯敏说。
在现有基础上，团队将进一步深入研究，明确FAM171A2在神经系统中的生理和病理功能，为路易体痴呆、多系统萎缩等其他α-突触核蛋白疾病，以及阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等其他神经退行性疾病提供新的治疗靶点。
回首五年探索之路，郁金泰对“原始创新”有了更深刻的理解——生物医药领域发展到现阶段，依靠单一学科、遵循传统研究范式取得重大突破将变得困难重重，多学科交叉合作、创新研究范式则是破局之道。
“我们将继续瞄准关键科学问题和临床需求，力争在治疗神经系统退行性疾病中做出里程碑式的贡献。”郁金泰说。
复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏为本研究第一作者，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪教授为本研究共同通讯作者。该研究也受到了复旦大学附属华山医院王坚教授、崔梅教授，复旦大学李文生教授、舒友生教授、鲁伯埙教授，电子科技大学乐卫东教授，中国医科大学李家驿教授，中国科学院深圳先进技术研究院叶克强教授的指导和帮助。该研究得到了科技创新2030 “脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市级科技重大专项等经费支持。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3645
