↑关注[博雅生命公众号]，最新消息不错过~
↑点亮星标 获取更多精彩内容~
撰文：海军军医大学 鹌鹑
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
长期饮酒不仅伤肝，还可能对大脑造成不可逆的损伤。酒精的神经毒性会导致认知功能下降、记忆力减退，甚至增加患阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险。
根据文献，间充质干细胞衍生的外泌体的鼻内递送可减少氧化应激，并显着抑制乙醇消耗（降低乙醇被机体利用的效率）和剥夺后复发饮酒（戒酒之后又复发饮酒，通常作为酒精成瘾的指标）。
鼻滴干细胞外泌体通过修复神经损伤、抑制炎症和改善认知功能，为长期饮酒者的“烦恼”带来了新的希望。
长期饮酒导致的神经退行性损伤已成为全球公共卫生问题。
酒精的神经毒性可通过氧化应激、炎症级联反应和血脑屏障破坏等途径引发认知功能下降、海马区神经元丢失及胶质细胞异常激活【2】。
长期饮酒对身体的危害是多方面的，尤其是对大脑的损伤不容忽视：
比如，神经毒性。乙醇代谢产物乙醛可诱导线粒体功能障碍，导致海马区神经元凋亡，导致认知功能下降和记忆力减退。
其次，炎症反应。酒精通过激活Toll样受体4（TLR4）信号通路，促使小胶质细胞释放IL-6、TNF-α等促炎因子【3】，形成慢性神经炎症微环境，进一步加剧神经损伤。
再者，是血脑屏障的破坏。长期饮酒可能导致血脑屏障功能受损，乙醇可下调紧密连接蛋白（如Claudin-5、Occludin）表达【4】，增加外周炎症因子向中枢的渗透，加剧神经损伤，使有害物质更容易进入大脑。
此外，还会导致神经退行性疾病风险增加。研究表明，长期饮酒者患阿尔茨海默病和帕金森病的风险显著增加。
然而，传统治疗手段，如抗氧化剂或抗炎药物，难以逆转已形成的结构性损伤。近年来，干细胞外泌体鼻滴疗法因其独特的靶向递送能力和神经修复功能，或可解决这一难题。
干细胞外泌体（Stem Cell-derived Exosomes, SC-Exos）是直径30-200 nm的纳米级囊泡，携带亲代细胞的生物活性物质（如mRNA、miRNA、生长因子及抗炎蛋白）【1】。它们作为细胞间的“信使”，能够调节免疫反应、促进组织修复，并在神经系统中发挥重要作用。
近期，发表在Addiction Biology杂志上的研究揭示，间充质干细胞衍生的外泌体的鼻内递送可减少氧化应激，并显着抑制乙醇消耗和剥夺后复发饮酒【4】。
抑制乙醇消耗是指减少乙醇在体内的代谢速度或降低乙醇被机体利用的效率，从而达到减缓乙醇对机体的损害或影响乙醇吸收的目的；
乙醇剥夺后复吸样乙醇摄入（Ade）是指在乙醇剥夺后，动物或人类表现出类似复吸的行为，即尽管经历了戒断症状，但仍然在重新接触乙醇后迅速恢复乙醇摄入的行为。乙醇剥夺后复吸样乙醇摄入是研究酒精成瘾的重要指标之一。
新研究：鼻滴15亿剂量的干细胞外泌体，可减轻长期摄入酒精的损害
该研究每周对过往16周大量摄入酒精的大鼠鼻内施用间充质干细胞衍生的外泌体。
应用方案为：每周一次鼻腔给药1.5 × 10^9个外泌体，连续3周，与载体处理组相比，有显著效果。
图片来自文献4
在鼻腔给予外泌体后6、12和24小时，可以清晰地在大脑中观察到外泌体的荧光（通过荧光标签PKH26可视化）。这些结果可以在嗅球、大脑皮层、背侧和腹侧纹状体、丘脑、下丘脑和脑干观察到。
鼻滴干细胞外泌体，
抑制慢性乙醇摄入和乙醇剥夺后复吸样乙醇摄入（ADE）
鼻腔内给予外泌体后的前24小时内，观察到乙醇摄入的明显抑制（60至70%），并减弱酒精剥夺期和乙醇重新摄入后的复发样“暴饮暴食”。
图片来自文献4
鼻滴干细胞外泌体，
完全逆转酒精诱导的海马体氧化应激和神经炎症
前者表现为氧化型谷胱甘肽与还原型谷胱甘肽的比例降低，而后者表现为星形胶质细胞活化和小胶质细胞密度降低。
单次鼻腔内给予由活化的成人间充质干细胞衍生的外泌体，减少了海马区的氧化应激并增加了伏隔核中谷氨酸转运蛋白的表达。
图片来自文献4
鼻滴干细胞外泌体：
增加伏隔核中谷氨酸转运体 GLT1 的表达，抵消谷氨酸转运体活性的抑制
在单次鼻腔内给予外泌体后，伏隔核中GLT1基因的总表达或联合表达（包括GLT1a和GLT1b基因的表达）显著增加。
图片来自文献4
长期酒精摄入，为何干细胞外泌体鼻滴可能有所帮助？
长期饮酒者的大脑往往处于慢性炎症和神经损伤状态，而干细胞外泌体鼻滴恰好能够针对这些问题发挥作用【3】：
外泌体修复大脑慢性炎症和神经损伤的机制
1. 修复神经损伤：外泌体中的生物活性物质能够促进神经元再生和突触形成，修复酒精导致的神经损伤。外泌体中的脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）可激活PI3K/Akt通路，促进神经元轴突生长与突触重塑。
2. 抑制炎症：外泌体通过调节免疫反应，减轻脑部慢性炎症，保护神经元免受进一步损伤。间充质干细胞外泌体（MSC-Exos）含有的miR-146a、IL-10等分子可抑制NF-κB通路，降低IL-6、TNF-α水平，同时促进调节性T细胞（Treg）增殖，纠正Th1/Th2失衡。
3. 修复血脑屏障：外泌体通过递送Ang-1蛋白，上调血管内皮生长因子（VEGF），促进紧密连接蛋白再生，恢复血脑屏障完整性。
此外，外泌体鼻滴还具有便捷性，无需复杂的治疗过程。
干细胞外泌体鼻滴通过多靶点调控机制，为长期饮酒者的神经修复提供了非侵入性、高效的治疗策略。不过当前干细胞外泌体疗法仍然面临的挑战。
首先是标准化生产，需制定GMP级别的质量控制标准，以保证外泌体产品质量的一致性和有效性；
其次针对长期安全性评估，需扩大样本量进行深入研究。
最后，外泌体与纳米药物递送系统的协同作用也值得探讨，可能为治疗策略提供新思路。
小结
长期饮酒对大脑的损伤是深远且复杂的，但干细胞外泌体鼻滴为这一问题提供了新的解决方案。通过修复神经损伤、抑制炎症和改善认知功能，外泌体鼻滴有望成为长期饮酒者的“救星”。未来，随着技术的进一步成熟，干细胞外泌体鼻滴或将成为神经系统疾病治疗的新选择，为更多患者带来福音。
1、Xie X, et al. Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: a phase I/II clinical trial. *Gen Psychiatr*. 2023;36(5):e101143. doi:10.1136/gpsych-2023-101143.
2. Moss LD, et al. Intranasal delivery of exosomes from human adipose derived stem cells reduces motor and cognitive impairments following traumatic brain injury. *Neurochem Int*. 2021;150:105173. doi:10.1016/j.neuint.2021.105173.
3. Porfiryeva NN, et al. Intranasal Administration as a Route to Deliver Drugs to the Brain. *Pharm Chem J*. 2021;55(8):798-805. doi:10.1007/s11094-021-02487-w.
4. Ezquer F., Quintanilla M. E., Morales P., Santapau D., Ezquer M., Kogan M. J., Salas-Huenuleo E., Herrera-Marschitz M., and Israel Y. (2019) Intranasal delivery of mesenchymal stem cell-derived exosomes reduces oxidative stress and markedly inhibits ethanol consumption and post-deprivation relapse drinking, Addiction Biology, 24, 994–1007, https://doi.org/10.1111/adb.12675
1、
2、
3、
4、
5、
6、
7、
8、
9、
10、
声明
1.本文系原创，可留言申请授权，任何形式未经授权的转载，本主体保留投诉及追责权利。
2.本文旨在分享科普知识，进行学术交流，或传递行业前沿进展，不作为官方立场，不构成任何价值判断，不作为相关医疗指导或用药建议，无任何广告目的，非进行产品贩卖，仅供读者参考。
3.本账号原创文章可能包含购买的版权图片，转载请谨慎。
4.本账号转载的图文视频等内容若涉及版权等问题，请联系我们及时处理删除。
