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整理｜大林
糖尿病，尤其是2型糖尿病（T2DM），已成为全球性的重大公共卫生挑战。据国际糖尿病联盟（IDF）估计，全球有超过5亿成年人患有糖尿病，且这一数字仍在迅速增长[1]。T2DM的主要特征是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍[2]。尽管现有的治疗方法可在一定程度上控制血糖，但仍存在局限性。因此，探索新的治疗靶点至关重要。
近年来，肠道菌群和血管内皮功能在T2DM发病机制中的作用备受关注。近期两项研究分别揭示了胡萝卜和肾上腺髓质素（ADM）在T2DM中的潜在作用机制，这些研究不仅深化了我们对T2DM病理生理的理解，也为未来的个体化治疗和饮食干预提供了科学依据。现整理如下。
胡萝卜可以降血糖？为啥？
近期，南丹麦大学的研究团队在Clin Transl Sci杂志上发表了一项研究[3]（图1），该研究采用随机对照实验设计，系统评估了在T2DM小鼠模型中，日常膳食中添加胡萝卜对血糖控制、肠道菌群组成和代谢相关基因表达的影响。研究显示，胡萝卜可以改善血糖调节，并促进更健康的肠道菌群，或可以为糖尿病患者提供一种天然且可能无副作用的辅助治疗方法。
图1 论文题图
为期16周的饮食干预设计
该研究选用db/db小鼠（自发性T2DM模型），随机分为低脂饮食（LFD）组、高脂饮食（HFD）组和HFD+10%胡萝卜粉组，各组饲料能量密度一致，干预时间为16周。研究主要观察指标包括口服葡萄糖耐量测试（OGTT）及曲线下面积（AUC）、盲肠内容物16S rRNA基因测序（分析肠道菌群α多样性、β多样性和组成）以及实时荧光定量PCR（检测肝脏、脂肪和肌肉中胰岛素信号通路和炎症相关基因的mRNA表达）。
胡萝卜干预可显著改善T2DM小鼠模型的血糖水平
研究结果显示：
1.血糖控制：HFD+10%胡萝卜粉组小鼠的OGTT AUC显著低于HFD组（p<0.05），表明其血糖控制能力得到改善（图2）。
2.肠道菌群：在肠道菌群方面，HFD+10%胡萝卜粉组的Shannon指数显著高于HFD组（p<0.05），且两组菌群结构存在显著差异（p<0.05）。具体而言，HFD+10%胡萝卜粉组的厚壁菌门/拟杆菌门比值降低，产生短链脂肪酸（SCFAs）的细菌（如Lactobacillus、Bifidobacterium）相对丰度增加（图3）。
3.基因表达：然而，在肝脏、脂肪和肌肉组织中，与胰岛素信号通路和炎症相关的基因表达水平，三组间未见显著差异。
图2 口服葡萄糖耐量测试
图3 肠道菌群分析
这些结果表明，胡萝卜干预可显著改善T2DM小鼠模型的血糖控制，这主要与肠道菌群的调节有关，而非直接影响外周组织的胰岛素信号通路或炎症反应。胡萝卜中的膳食纤维可被肠道菌群发酵产生SCFAs，后者可通过多种途径改善胰岛素敏感性、调节肠道激素分泌和减轻炎症。此外，胡萝卜中的植物化学物质（如镰叶芹醇）也可能具有调节肠道菌群的作用。
该研究提示，胡萝卜可能通过调节肠道菌群，成为T2DM患者饮食干预的有效组成部分。然而，该研究是在动物模型中进行的，其结果能否推广至人类，尚需临床研究验证。未来研究应关注胡萝卜的最佳摄入剂量、长期效应、个体化差异以及与其他干预措施的联合应用。
血管中的活性肽，可介导胰岛素抵抗！
另一项发表在Science杂志的研究（图4）则聚焦于ADM在肥胖相关T2DM中的作用[4]。ADM是一种血管活性肽，其血浆水平在肥胖人群和小鼠中显著升高。研究揭示了ADM如何通过抑制血管内皮细胞的胰岛素信号，导致全身胰岛素抵抗。
图4 论文题图
ADM的作用机制：抑制内皮细胞胰岛素信号
胰岛素要发挥降糖作用，不仅需要与靶组织（如肌肉、脂肪和肝脏）的细胞结合，还需要通过血液循环到达这些组织。在这个过程中，血管内皮细胞起着关键作用。内皮细胞上存在胰岛素受体，胰岛素与其结合后，可激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），产生一氧化氮（NO）。NO是一种重要的血管舒张因子，可促进血管扩张，增加血流量，从而促进胰岛素向靶组织的递送。
该研究揭示了ADM通过以下机制抑制内皮细胞的胰岛素信号（图5）：
1.激活G蛋白偶联受体和PKA：ADM与其受体CALCRL结合后，激活G蛋白偶联受体（Gs）和下游的蛋白激酶A（PKA）。
2.增加PTP1B活性：PKA激活后，增加蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的活性。PTP1B是一种能够去磷酸化胰岛素受体的酶，从而阻碍胰岛素信号的传递。
3.抑制eNOS激活：ADM通过上述途径抑制胰岛素受体磷酸化和下游信号转导，包括eNOS的磷酸化和激活。这导致NO产生减少，血管舒张功能受损。
图5 ADM作用机制
实验证据：ADM与胰岛素抵抗
研究团队通过一系列体内和体外实验，证实了ADM在肥胖相关胰岛素抵抗中的作用：
内皮细胞CALCRL敲除：在肥胖小鼠中，特异性敲除内皮细胞的CALCRL（ADM受体），可显著改善其葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，即使在高脂饮食诱导下仍能保持相对健康的代谢状态。
ADM注射：给正常小鼠注射ADM，使其血浆水平达到肥胖小鼠的水平，可诱导内皮和全身的胰岛素抵抗，即使这些小鼠体重正常。
ADM受体拮抗剂：使用ADM受体拮抗剂治疗肥胖的T2DM小鼠，可显著改善其葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。
该研究揭示了血管内皮功能障碍和ADM在肥胖相关T2DM发病机制中的关键作用，提示ADM可能成为治疗肥胖相关T2DM的新靶点，为开发新的治疗药物和策略提供了重要依据。
小结
胡萝卜作为一种富含膳食纤维和植物化学物质的食物，可能通过调节肠道菌群，成为T2DM患者饮食干预的组成部分。未来的临床研究应进一步评估其长期摄入对人体血糖控制和肠道菌群的影响，并探索最佳摄入剂量和方式。而针对ADM信号通路的药物，如ADM受体拮抗剂，有望为肥胖相关T2DM的治疗提供新的选择。
因此，未来研究应关注个体肠道菌群特征和ADM水平的差异，以实现T2DM的精准预防和治疗。如通过检测肠道菌群组成和血浆ADM水平，筛选出对胡萝卜干预或ADM受体拮抗剂治疗更敏感的患者亚群。
参考文献：
[1] OGURTSOVA K, DA ROCHA FERNANDES J D, HUANG Y, et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040 [J]. Diabetes Research and Clinical Practice, 2017, 128: 40-50.
[2] KLEIN S, GASTALDELLI A, YKI-JäRVINEN H, et al. Why does obesity cause diabetes? [J]. Cell Metabolism, 2022, 34(1): 11-20.
[3] KOBAEK-LARSEN M, MASCHEK S, KOLSTRUP S H, et al. Effect of carrot intake on glucose tolerance, microbiota, and gene expression in a type 2 diabetes mouse model [J]. Clinical and Translational Science, 2024, 17(12): e70090.
[4] CHO H, LAI C-C, BONNAVION R, et al. Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes [J]. Science, 2025, 387(6734): 674-82.
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责任编辑丨小林
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