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埃万妥单抗在中国大陆正式获批联合卡铂和培美曲塞用于EGFR ex20ins 晚期NSCLC患者的一线治疗，中国肺癌治疗领域开启靶向治疗新里程。
表皮生长因子受体20号外显子插入（EGFR ex20ins）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中第三大EGFR突变亚型，其复杂的构象变化和高度异质性导致传统靶向治疗效果欠佳，长期以来一直是临床治疗中的难题。PAPILLON研究显示，埃万妥单抗联合含铂双药化疗（卡铂和培美曲塞）在未经治疗的局部晚期或转移性EGFR ex20ins NSCLC患者中取得突破性的显著疗效。基于这一研究成果，2025年2月11日，埃万妥单抗正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与卡铂和培美曲塞联合给药用于局部晚期或转移性EGFR ex20ins NSCLC成人患者的一线治疗。值此契机，医学界肿瘤频道特邀浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授，对EGFR ex20ins晚期NSCLC的治疗现状、临床研究进展及其不良反应管理进行深入解读，以飨读者。
EGFR ex20ins 晚期NSCLC一线治疗困境重重，僵局难破
在NSCLC中，EGFR突变是最常见的驱动基因，其中EGFR ex20ins是第三大突变亚型。在我国，EGFR ex20ins在NSCLC中的发生率为0.3%-2.9%，占EGFR突变NSCLC患者的2%-5% [1,2] 。由于其对传统治疗手段反应不佳且预后较差，临床中仍面临巨大挑战。
EGFR ex20ins的分子构象特殊。具体而言，在EGFR的酪氨酸激酶结构域中，氨基酸的异常插入或复制造成P-环和C-螺旋的构象改变或显著移位，形成明显的空间位阻，使得针对常见突变的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）结合受阻[3]。此外，插入氨基酸种类、数量以及插入位点不同造就了繁多的突变亚型，而传统EGFR TKI仅对极少数亚型有效。这些原因导致EGFR ex20ins 晚期NSCLC的一线治疗面临重重困境，患者预后较常见EGFR突变更差。数据显示，EGFR ex20ins 晚期NSCLC患者的真实世界无进展生存期（PFS）仅为2.9个月，远低于常见EGFR突变的10.5个月；真实世界总生存期（OS）为16.2个月，低于常见EGFR突变的25.5个月[4]。
此前，临床中针对EGFR ex20ins 晚期NSCLC一线治疗常用的方案包括EGFR TKIs、含铂化疗和免疫治疗。一项纳入了23个真实世界研究的系统综述及meta分析结果[5]显示：一线选择传统EGFR TKIs、化疗及免疫治疗方案的ORR率分别为6.8%、25.7%和14.0%；PFS分别为3.0、5.6和4.3个月，整体治疗获益有限，难以打破僵局，患者的临床需求无法得到有效满足。
此外， EGFR e x20ins具有高度异质性，已报道的突变亚型已达200余种 [6] 。 常规的 PCR检测方法对EGFR ex20ins不同亚型的检测覆盖率仅为19%-58%，存在较高的漏检率 [7] 。 二代测序（ NGS）平台覆盖面更广，检测更精准，但在国内普及程度低。 因此，诊断方法的准确性较差和可及性不足进一步增加了临床治疗的难度。
埃万妥单抗破“茧”成“蝶”，以双靶向机制强势开启EGFR ex20ins 晚期NSCLC治疗新局面
埃万妥单抗是一种人源化EGFR-间质表皮转化因子（MET）双特异性抗体，通过与EGFR胞外区域结合同时阻断这两个受体的信号传导路径，促进EGFR的内吞作用和降解。同时，埃万妥单抗具有抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），进而发挥更强的抗肿瘤作用 [8] 。
CHRYSALIS研究作为埃万妥单抗的首次I期剂量递增和剂量扩展研究，取得了令人瞩目的成果。研究显示，在既往接受含铂化疗后进展或不耐受的EGFR ex20ins 晚期NSCLC患者中，埃万妥单抗的ORR达40%，中位PFS为8.3个月，中位OS为22.8个月[9]。这一结果不仅初步验证了埃万妥单抗在EGFR ex20ins 晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，还为后续研究探索奠定了坚实基础。
在CHRYSALIS研究的基础上，III期PAPILLON研究更进一步，评估了埃万妥单抗联合化疗与单药化疗在未经治疗的局部晚期或转移性EGFR ex20ins 晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。这一研究宛如“破茧成蝶”，成为埃万妥单抗在EGFR ex20ins 晚期NSCLC治疗领域的关键性研究。
研究显示[10]，中位随访时间为14.9个月后，埃万妥单抗+化疗组经BICR评估的中位PFS达11.4个月，显著优于化疗组的6.7个月（HR=0.40；95%CI，0.30~0.53；P<0.001），患者疾病进展或死亡风险降低60%。肿瘤缓解方面，埃万妥单抗+化疗组的ORR达73%，显著高于化疗组的47%（OR=3.0；95%CI， 1.8-4.8；P<0.0001）。值得注意的是，在意向性治疗（ITT）人群中期分析中，尽管疾病进展接受后续治疗的患者中76%接受了埃万妥单抗[11]，但与化疗组相比，埃万妥单抗联合化疗组仍展现出OS获益趋势（HR=0.67；95%CI，0.42-1.09）。这一突破性研究结果于2023年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会上首次公布，并同步刊登于《新英格兰医学杂志》（NEJM）权威期刊，确立了埃万妥单抗联合化疗在EGFR ex20ins晚期NSCLC中的一线标准治疗地位，或将改写EGFR突变NSCLC的治疗格局。
PAPILLON研究总体人群数据刊登于《新英格兰医学杂志》
此外，2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲分会（ESMO Asia）大会及2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的亚洲及中国亚组结果显示，埃万妥单抗+化疗亚洲人群经研究者评估的中位PFS达14.1个月，优于化疗组的6.7个月，显著降低患者疾病进展或死亡风险达69%[12]；埃万妥单抗+化疗中国亚组的中位PFS为12.3个月，优于化疗组的6.7个月[13]。这些研究结果表明，埃万妥单抗联合化疗在亚洲及中国人群中展现出一致获益。
PAPILLON研究的积极结果确立了埃万妥单抗联合化疗在EGFR ex20ins 晚期NSCLC一线治疗中的新标准，为临床实践提供了新的治疗选择。在国际权威指南中，埃万妥单抗联合含铂双药化疗是目前唯一被推荐用于EGFR ex20ins 晚期NSCLC一线治疗的靶向疗法[中国临床肿瘤学会（CSCO） NSCLC指南：III级推荐；美国国立综合癌症网络（NCCN）指南：I级推荐][14,15]。基于PAPILLON研究结果，FDA于2024年3月批准了埃万妥单抗用于EGFR ex20ins 晚期NSCLC的一线治疗。2025年2月11日，NMPA正式批准了埃万妥单抗与卡铂和培美曲塞联合用于经检测确认携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。这标志着埃万妥单抗在我国EGFR ex20ins 晚期NSCLC治疗领域取得重要突破，开启了靶向治疗的新里程。
加强临床用药预防管理，埃万妥单抗AE可管可控
PAPILLON研究显示 [10] ，埃万妥单抗+化疗组的输注相关反应（IRR）发生率为42%，但≥3级发生率仅为1%。 研究发现 [16] ，地塞米松可以显著降低埃万妥单抗的IRR的发生率。 具体预防措施如下： 在用药前两天，每天早晚各一次口服地塞米松8mg； 在用药第一天输注前1小时，再口服地塞米松8mg，并静脉注射地塞米松10mg，同时配合使用抗组胺剂和散热药。
由于EGFR在皮肤生理过程中发挥着关键作用，因此抗EGFR治疗均会引起多种皮肤不良反应，主要包括皮疹、皮肤干燥、瘙痒和甲周炎。PAPILLON研究显示[10]，埃万妥单抗联合化疗组的皮疹发生率为54%，多为1-2级，≥3级发生率为11%，且没有患者因皮疹而停药。甲沟炎发生率为56%，≥3级发生率为7%。这些数据表明，即使在没有预处理的情况下，埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR ex20ins 晚期NSCLC在取得显著疗效的同时具备良好的安全性。
在临床用药过程中，加强皮肤相关AE管理措施包括：在用药第1-12周使用预防性抗生素，如口服多西环素或米诺环素，每次100mg，每日两次；在第13-52周睡前在头皮外用1%克林霉素，每日一次。加强皮肤保湿，至少每日使用一次身体乳。针对甲沟炎可采用预防性措施包括：保持手足部的皮肤干燥，常用滋润霜，避免皮肤受刺激；4%氯已定用于指甲和趾甲，每日一次。
综上，埃万妥单抗在EGFR ex20ins晚期NSCLC中展现了卓越的治疗潜力，同时其不良反应均可管可控，为患者带来了新的治疗希望。埃万妥单抗在中国大陆获批，标志着我国EGFR ex20ins 晚期NSCLC开启了靶向治疗的新里程。未来，期待埃万妥单抗在临床应用中继续取得成功，惠及更多患者。
专家简介
周建娅 教授
教授，博士生导师，主任医师；
浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任；
浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任；
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员；
中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员；
浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员；
浙江省医师协会呼吸医师分会副会长；
浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委；
国家药监总局新药核查专员；
美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者；
主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验。
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参考文献：
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[3]Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER 2 exon 20 -selective kinase inhibitor in nonsmall cell lung cancer. Nat Med, 2018, 24(5): 638-646.
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[15]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer (Version 3.2025).
[16]Spira AI, Paz-Ares L, Han JY, et al. Brief Report: Preventing Infusion-related Reactions With Intravenous Amivantamab: Results From SKIPPirr, a Phase 2 Study. J Thorac Oncol.2025 Jan 24;S1556-0864(25)00051-6.
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