约40%中国肺癌患者存在这种突变！该如何治疗？

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肺癌是引起人类恶性肿瘤相关性死亡的首要原因。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是主要亚型，对公众的健康构成了巨大威胁，其防治工作显得尤为重要。近年来，随着精准医疗的发展，靶向治疗已成为NSCLC治疗的重要组成部分，特别是针对EGFR、ALK、ROS1等驱动基因靶点的治疗，显著提高了患者的生存率和生活质量。然而，中国地域广阔、患者基数大。为了提升基层医生对NSCLC规范化靶向治疗的认知与应用能力，中国医学论坛报社携手上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授团队，推出“EGFR突变非小细胞肺癌靶向治疗”专题活动，旨在通过巩固基础、梳理策略、解读研究、分享病例等方式，帮助基层医生系统掌握EGFR突变NSCLC靶向治疗的正确认识，助力提升规范化治疗能力，共同推动癌症防治事业的进步。

策略篇

早期EGFR突变NSCLC的靶向治疗

作者：上海交通大学医学院附属胸科医院逯海娇

审核：上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴

EGFR基因突变是亚洲人种所患的非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见突变之一，中国患者突变率35%~40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40%~45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被称为罕见突变。近年来，EGFR20号外显子插入（ex20ins）突变的发生率有所提升，占中国肺癌患者总数的2.1%~2.24%，这类患者预后更差。

▲早期及晚期转移性EGFR突变NSCLC患者治疗方式的关键考虑因素

EGFR-TKI在早期可切除患者中的应用

在I-IIIA期及T3N2M0（IIIb期）可切除的患者通常采用根治性切除术，II期患者推荐术后行基因检测及PD-L1检测。四项针对EGFR突变型NSCLC患者的研究（ADJUVANT研究、EVAN研究、EVIDENCE研究、ADAURA研究）证实了靶向治疗作为术后辅助治疗的可行性。

ADJUVANT研究

ADJUVANT研究是在EGFR突变阳性、完全切除的病理II-IIIa期（N1-2）的NSCLC患者中，比较吉非替尼（第一代EGFR-TKI）对比长春瑞滨+顺铂方案的前瞻性随机、对照III期临床试验，共入组222例患者。与化疗相比，吉非替尼显著延长了中位无病生存（DFS）期（28.7个月 vs. 18.0个月，HR=0.60，P=0.0054），但未显著延长中位总生存（OS）期；亚组分析显示，N2患者的DFS期获益更多。

EVIDENCE研究

EVIDENCE研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究，对比埃克替尼（一代EGFR-TKI）与标准辅助化疗在II-IIIA期伴EGFR突变NSCLC完全切除术后辅助治疗的效果与安全性，共入组322例患者。与标准化疗相比，埃克替尼显著提高了3年DFS率（63.88% vs. 32.47%，P＜0.001）并显著延长了中位DFS期（47.0个月 vs. 22.1个月，HR=0.36，P＜0.001）。

EVAN研究

EVAN研究是厄洛替尼（一代EGFR-TKI）对比含铂两药化疗作为完全切除术后、伴有EGFR突变的IIIA期NSCLC患者的辅助治疗的效果与安全性的II期临床研究。结果显示，与化疗相比，厄洛替尼显著提高了2年DFS率（81.4% vs. 44.6%，P＜0.001），显著延长中位DFS期（42.4个月 vs. 21.0个月，HR=0.268，P＜0.001）及中位OS期（61.1个月 vs. 51.1个月，HR=0.318，P=0.0015）。

ADAURA研究

ADAURA研究是首个基于生物标志物选择的辅助研究，探索奥希替尼（三代EGFR-TKI）作为辅助治疗用于IB-IIIA期EGFR突变阳性、接受完全切除术后NSCLC患者的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入682例患者。患者在接受R0切除术和可选的标准辅助化疗后，按1：1比例随机分配接受奥希替尼或安慰剂治疗3年。

结果显示，在标准治疗基础上增加TKI辅助治疗可以提高肺癌患者的生存期，与安慰剂相比，奥希替尼显著延长了II-IIIA期患者的中位DFS期（65.8个月 vs. 21.9个月，HR=0.23）。更新的OS数据显示：奥希替尼较安慰剂显著提高了II-IIIA期患者的5年OS率（85% vs. 73%，HR=0.49），在总人群（Ib-IIIa期）中，奥希替尼组的5年OS率同样显著优于安慰剂组（88% vs. 78%，HR=0.49）。

IMPACT研究

IMPACT研究与ADJUVANT研究在研究设计、入排标准以及靶向和化疗药物的选择等方面几乎一致，该研究未能发现DFS期获益，两组中位DFS期分别为35.9个月和25.1个月（HR=0.92，P=0.63）。

ADJUVANT、IMPACT和EVIDENCE三项研究证实，与铂类化疗相比，第一代EGFR-TKI辅助治疗可显著改善DFS期，但在OS数据方面没有明显获益。虽然术后辅助靶向治疗延缓了复发的时间，并未从根本上清除患者隐匿性微转移灶的出现。另外，一代EGFR-TKI在克服脑部疾病进展风险方面存在局限性，并且出现疑似颅脑复发、骨复发或者肺部多发实性小结节等情况都难以取得病理诊断。而ADAURA研究提示，按肿瘤分期评估获益时，疾病分期越高，获益越明显，其中Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者的DFS和OS获益最大。

此外，ADAURA2试验通过向已切除的IA2-IA3期NSCLC提供奥希替尼作为辅助治疗，评估辅助性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是否对非常早期的NSCLC患者有益。为了解决延长EGFR-TKI使用时间是否有益的问题，TARGET试验正在研究5年辅助性奥希替尼方案对II-IIIB期NSCLC的疗效。NeoADAURA试验比较了奥希替尼±化疗与单独化疗作为可切除EGFR突变的II-IIIB（N2）期NSCLC的新辅助治疗效果，旨在确定围手术期TKI是否能够使患者受益。

在早期NSCLC中使用辅助性EGFR-TKI需要解决的其他挑战包括最小残留病灶（MRD）在识别高风险复发患者中的作用以及辅助性化疗在这些患者中的递增效益。此外，还需要更多的研究来探讨共突变和EGFR突变亚型如何影响奥希替尼的疗效。同样，阐明对奥希替尼获得性耐药的机制、确定进展时的最佳治疗，以及理解TKI再挑战的作用。随着具有不同作用机制的新型靶向治疗，如抗体药物偶联物（ADC），进入临床，评估这些治疗是否可以用来治疗并改善早期致癌基因驱动的NSCLC的预后是有意义的。

早期EGFR突变患者围手术期治疗

对于大多数早期EGFR突变患者（Ib-IIIa期），临床研究提示围手术期化疗联合免疫治疗可以改善患者DFS及病理学完全缓解（pCR）率，虽然大多数评估围手术期免疫检查点抑制剂（ICI）的试验都排除了EGFR/ALK基因突变的肿瘤，但也有部分试验允许纳入部分驱动基因阳性患者。在对KEYNOTE-671试验中33例EGFR突变NSCLC患者进行的亚组分析显示，与化疗加安慰剂相比，化疗+帕博利珠单抗可提高无事件生存率（HR=0.32；95% CI，0.11~0.91）。

在辅助治疗方面，尽管IMpower010试验和KEYNOTE-091试验均允许EGFR突变阳性NSCLC患者接受治疗，但这两项试验均未特别关注免疫治疗在这一人群中的获益。IMpower010和KEYNOTE-091试验的亚组分析表明，在EGFR突变亚组中，辅助ICI可带来DFS期获益。然而，在IMpower010试验中，这种获益仅限于PD-L1阳性肿瘤，这表明PD-L1表达是可手术EGFR突变肿瘤的不良预后生物标志物。另外EGFR突变NSCLC的免疫治疗的样本量都非常小，而且EGFR突变并非分层标准，总之，鉴于在EGFR阳性的早期NSCLC中使用EGFR-TKI进行辅助治疗具有强大而显著的益处，目前的建议是在完全手术切除后，对这些早期NSCLC辅助使用EGFR-TKI，而非免疫辅助治疗。

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