撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）是近年来蓬勃发展的新兴靶向蛋白降解（TPD）策略，由Craig Crews等人于 2001 年率先提出，其基本原理是使用双功能小分子，通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导靶蛋白的泛素化，进而实现靶蛋白降解。PROTAC 可能最大限度地减少脱靶效应和克服耐药性，为传统上“不可成药”蛋白提供靶向治疗。
自 2019 年第一个靶向雄激素受体的 PROTAC 降解剂 ARV-110 进入临床研究以来，PROTAC 领域进入快速发展期。
2025 年 1 月 31 日，德克萨斯大学健康科学中心、佛罗里达大学Daohong Zhou及杜兰大学 Liya Pi 等人在 Nature 子刊Nature Aging上发表了题为：A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice 的研究论文。
该研究开发了一种靶向降解BCL-xL/BCL-2的PROTAC，能够有效清除肝脏中的衰老细胞并减少代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）驱动的肝细胞癌（HCC）。
衰老细胞（Senescent Cell，SnC） 的积累在许多年龄相关疾病中发挥着致病作用，也与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病和进展有关。 能够选择性杀伤衰老细胞的 Senolytics 有潜力开发为这些疾病的治疗药物。
在这项最新研究中，研究团队报告了一种双重靶向 BCL-xL 和 BCL-2 的 PROTAC 降解剂——753b，其具有强效且肝脏趋向性的清除衰老细胞的作用。
该研究发现，用 753b 治疗，可选择性地降低老年小鼠和STAM 小鼠（通过链脲菌素和高脂饮食在新生小鼠中诱导的MASH小鼠模型） 的肝脏中的衰老细胞。此外，753b 治疗能够有效减缓 STAM 小鼠代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝纤维化的进展，甚至在小鼠出现严重代谢功能障碍相关脂肪性肝炎和肝纤维化之后，仍能有效降低代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的进展以及肝细胞癌（HCC）的发生。
这些发现表明，BCL-xL/BCL-2 PROTAC 有潜力被开发为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的治疗药物，以减少由代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）驱动的肝细胞癌（HCC）。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-00811-7
