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一文速览GCG代谢获益。
知名医药领域网站FIERCE Pharma发布2025年最受期待的10款药物，玛仕度肽作为全球推进最快的GCG/GLP-1双受体激动剂位列其中。
除了减重降糖，燃脂护肝外，玛仕度肽还可因其独特的GCG靶点而改善高尿酸血症，实现全面代谢获益。
随着生活水平的升高，高尿酸血症（HUA）的患者在临床上越来越常见，而高尿酸血症初期常常没有症状。只有当血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度，在关节局部形成尿酸钠晶体沉积，从而诱发局部炎症反应和组织破坏，导致疼痛等症状时，人们才会关注这个疾病，而到此阶段，老百姓已普遍称其为“痛风”。所以，人们对高尿酸血症的认识和重视程度是远远不够的，临床上对高尿酸血症的治疗和管理也启动的比较晚。
高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征。人体内的嘌呤仅20%来自于日常饮食，剩下80%都是代谢的产物，所以，仅仅“管住嘴”只能解决一部分嘌呤摄入的问题。荟萃分析显示，膳食治疗可以降低10%~18%的血尿酸[1]，因此，好的生活习惯和饮食控制对于高尿酸血症的治疗和管理只是一个基础。
高尿酸血症即使没有不适症状也会危害身体健康，同样需要医学干预和管理。高尿酸血症与代谢综合征紧密伴发，与肾脏损伤、心血管疾病、心衰死亡率、甚至某些肿瘤的发生率都有关。从疾病本身的发生和发展来看，管理好高尿酸血症，使其不发展为痛风，减少其对肾脏和关节的影响，也是疾病治疗的重要环节之一。
讲到这里，你一定会问：
为什么说GCG可以改善高尿酸血症？
GCG改善高尿酸血症的机制是怎样的？
GCG改善高尿酸血症的作用和体重管理有着怎样千丝万缕的联系？
GCG/GLP-1双受体激动剂作为减重药物，有什么依赖于GCG的独特代谢获益？
我们就这些问题邀请到了四川大学华西医院的童南伟教授，请他为我们解读GCG改善高尿酸血症作用与GCG/GLP-1双受体激动剂的独特代谢获益。
童南伟教授：
胰高血糖素（glucagon，GCG）来自胰腺α细胞分泌。此前，GCG与尿酸的联系是人们并不熟悉和关注的，可以说，是因为药物的革新、胰高血糖素受体相关代谢药物的诞生，我们关注到了GCG与嘌呤代谢和尿酸的关系。GCG在临床中最经典的作用在于调节糖代谢，经典的生理学作用是升血糖，其中，和嘌呤代谢关系最密切的是糖异生。糖异生的底物来自蛋白或者脂肪，这两者中，蛋白的代谢与嘌呤代谢的关系最紧密。所以，从三大营养物质代谢的宏观角度来看，GCG与嘌呤代谢有关。
童南伟教授：
已经有很多相关研究提示GCG受体的激活和嘌呤代谢、尿酸有紧密关系，换言之，GCG受体的激活具有改善高尿酸血症的独特机制：
1.直接干预尿酸代谢的机制：
此前，我在学术会议上关注到，国内有一些相关动物研究提示，GCGR的激活可以潜在地抑制黄嘌呤氧化酶（XO）的活性[2]。
黄嘌呤氧化酶（XO）是体内嘌呤代谢的关键酶，在黄嘌呤氧化酶的作用下，次黄嘌呤转化为黄嘌呤，黄嘌呤进一步代谢，转化成尿酸。现在，通过抑制黄嘌呤氧化酶（XO）的活性来抑制尿酸的合成，仍是药物治疗高尿酸血症的一个主要机制，别嘌醇、非布司他这些降尿酸的常用药物，都属于黄嘌呤抑制剂。GCG受体激动剂通过潜在地抑制黄嘌呤氧化酶（XO）的活性达到直接降尿酸的作用。
其次，尿酸盐转运蛋白1（URAT1）的调控也受到GCG的影响。
URAT1约介导了90%的尿酸重吸收，且相较其他转运蛋白对尿酸具有更高的亲和力和运转效率。GCG可以潜在的抑制尿酸转运体1（URAT1）过度表达，从而减少肾脏对尿酸的重吸收[3]。
第三，也是非常经典的一个机制， GCG受体主要分布在肝脏，广泛参与机体内营养物质代谢，通过参与和影响肝脏中嘌呤的代谢，抑制尿酸的过度生成，从而直接降低血尿酸。
2.间接干预尿酸代谢的机制：
间接干预的意思就是，不是直接参与嘌呤代谢，但是其最终的结果干预了尿酸的代谢，比如，动物实验证实GCG/GLP-1双受体激动剂作用于中枢，引起食欲减低，摄入的食物减少，嘌呤代谢的底物减少了，自然也会最终导致尿酸的降低。另外，GCG受体激活，带来的“抗肥胖”作用，在影响脂肪代谢的同时，也会同时影响尿酸的代谢[4]。
同时也可以看到，因为摄入的减少、脂肪代谢的增强，种种作用最终带来胰岛素抵抗的改善，以及胰岛素抵抗相关的炎症改善。现在认为，胰岛素抵抗和胰岛素抵抗导致的炎症所引起的糖酵解紊乱，与尿酸生成增加直接相关[5]。因此，这种改善也可以间接改善嘌呤代谢和高尿酸血症。
童南伟教授：
从全球的情况来看，目前谈到研发和上市速度而言，GCG相关的双受体、多受体激动剂，我们中国可以说走在注射剂这一大类的前面，而我也关注到在国际上口服的双受体、多受体激动剂目前已经进入了临床II期试验，还有一些包含GCGR受体激动剂的三受体激动剂也进入了临床阶段，可以推测2-3年内这个靶点的药物会呈现一个爆发的阶段，陆续进入临床。
就目前研发的进展来看，玛仕度肽是全球研发推进最快的GCG/GLP-1单分子双受体激动剂，为肥胖治疗带来新的选择，其有望明年在华上市，获批抗肥胖和降糖双重适应症。
童南伟教授：
国内的动物实验，用司美格鲁肽和玛仕度肽做对照，可以看到含有GCGR激动剂的玛仕度肽，在动物实验中，其降低尿酸的疗效优于GLP-1单受体激动剂，且具有统计学意义[2]。在人体中，玛仕度肽目前还没有看到在单独高尿酸血症人群中进行的临床试验数据公布，但在肥胖人群中的试验已经提示了一定的降尿酸疗效：
2024年美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）大会上公布的玛仕度肽减重适应症的III期临床研究GLORY-1研究数据显示：玛仕度肽（4mg，6mg）汇总组，在第48周时降低血尿酸44.79μmol/L，安慰剂组增加5.96μmol/L[6]。
这个数据，是针对减重适应症开展的临床III期试验中对于单纯肥胖和超重患者进行的检测，数据显示，玛仕度肽4mg组（N=203）、6mg组（N=202）、安慰剂组(N=205）的血尿酸基线水平分别为366.0μmol/L、377.5μmol/L、362.5μmol/L，尿酸水平并不是很高。我们期待后续更多数据的披露和亚组分析，可以看到玛仕度肽在高尿酸人群中更加亮眼表现。
童南伟教授：
如何定义“代谢”是一个非常大的问题，现在认为血压问题、肥胖问题都是代谢相关问题。
GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽的减重III期临床研究GLORY-1公布，治疗48周时， 玛仕度肽4mg、6mg治疗组受试者体重较基线平均减少12.05%、14.84%，安慰剂组减少0.47%[6]。美国FDA还是按照体重下降的程度来评价，只要和对照组有5%的体重减低组间差异，就可以拿到抗肥胖药物适应症，因此，可以看到玛仕度肽的抗肥胖效果是很显著的。
此外，玛仕度肽对于血压的改善、血糖的改善、脂代谢的改善和血尿酸的改善，都很明确。
GLORY-1研究提示，在第48周时，多个心血管代谢风险指标，玛仕度肽均优于安慰剂（P<0.001）：
收缩压（−9.21 mmHg vs. −2.46 mmHg）、
甘油三酯（−0.68 mmol/L vs. -0.16 mmol/L）、
总胆固醇（-0.32 mmol/L vs. 0.13 mmol/L）、
LDL-C（-0.22 mmol/L vs. 0.09 mmol/L）、
谷丙转氨酶ALT（−14.50 U/L vs.-4.50 U/L）[6]。
胰高血糖素受体广泛分布于人体内，在肝脏分布最多，GCG受体激动剂直接作用于肝脏，对肝脏脂肪酸氧化和脂肪生成有明显影响[7]，肝脏脂肪被动员后可以明确减低肝脏脂肪含量：
在GLORY-1的探索性分析中，对基线肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）≥10%的受试者，玛仕度肽6 mg组受试者治疗48周后，肝脏脂肪含量较基线平均下降达80.2%，安慰剂组下降5.3%[8]。国外的研究，通过肝脏穿刺的检查，发现这个大类的产品可以改善肝纤维化，因此，未来我们考虑这个大类药物的使用，其临床适应症将会更加广泛，使相关患者得到一定临床结局的改善。当然，临床医生普遍关注心血管结局和全因死亡率的改善，也期待玛仕度肽在这一方面可以有进一步的探索和验证。
专家简介
童南伟
四川大学华西医院糖尿病与代谢研究中心主任，内分泌代谢科学科主任，教授，博士生导师。
第九届中华医学会内分泌学分会副主任委员。
第五届中国医师协会内分泌代谢医师分会常委。
《中华内分泌代谢杂志》副主编，《中国临床医生杂志》编委会副主任委员。
四川省内分泌代谢病首席专家。
四川省学术与技术带头人。
四川省医学会内分泌暨糖尿病专委会主任委员。
四川省医师协会内分泌代谢医师分会会长。
参考文献：
[1] 中华高血压杂志.2022.30(11):1014-1019
[2]HW J, et al. A Novel GLP-1 and GCG receptor dual agonist, Mazdutide (IBI 362), Attenuates hyperuricemia in hyperuriceminc rats. 2023 American Diabetes Association 83th scientific session, poster presentation, LBA.
[3] Hidekatsu Y, et al. Int J Mol Sci. 2021 Aug 26;22(17):9221.
[4] Sarina Kajani,et al. Physiol Rev.2024 Jul 1;104(3):1021-1060.
[5]Natalie MC, et al. Arthritis Rheumatol. 2021 Nov;73(11):2096-2104.
[6] JI L, et al. Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Participants with Overweight or Obesity (GLORY-1). American Diabetes Association 84th scientific session, poster presentation, 1856-LB
[7]Kleinert M, et al. Int J Mol Sci. 2019 Oct 30;20(21):5407.
[8]JI L, et al. Improvement of liver steatosis by mazdutide in Chinese participants with overweight or obesity: An exploratory analysis of GLORY-1. American Diabetes Association 84th scientific session, poster presentation, 1856-LB.
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