前言
2025年1月6日，特瑞普利单抗针对既往全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤的适应症正式获得国家药品监督管理局的同意，由附条件批准转为常规批准，标志着其临床价值进一步得到认可。回顾过去一年，以特瑞普利单抗为代表的中国免疫治疗药物在黑色素瘤领域取得了诸多丰硕成果，本文特此梳理2024年特瑞普利单抗在中国黑色素瘤免疫治疗中的关键研究进展及重要成果，以飨读者。
聚力突破，
开启晚期黑色素瘤治疗新篇章
全面获益，特瑞普利单抗有望成为晚期黑色素瘤一线免疫治疗新选择
免疫治疗的问世改变了我国晚期黑色素瘤二线及以上治疗的格局，然而，国内晚期黑色素瘤患者对于一线免疫治疗的临床需求依然迫切。2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，研究者揭晓了MELATORCH研究1——国内首个且唯一*达成阳性结果的PD-(L)1抑制剂一线治疗晚期黑色素瘤的关键III期注册临床研究的详细结果。
研究共有255例患者入组（特瑞普利单抗组127例，达卡巴嗪组128例）。截至2023年7月12日，中位随访时间为11.8个月。相较达卡巴嗪，特瑞普利单抗一线治疗显著延长无进展生存期（PFS）（BICR，盲法独立中央审查评估），中位PFS分别为2.3 vs. 2.1个月，疾病进展或死亡风险降低29.2%。次要研究终点方面，研究者评估（INV）的PFS也显示出一致的获益，中位PFS分别为2.4 vs. 2.1个月（HR=0.673）。同时，特瑞普利单抗进一步提高了客观缓解率（ORR）（12.6% vs. 9.4%），缓解持续时间（DoR）提升超1倍（16.1 vs. 8.0个月）（INV）。研究中达卡巴嗪组有61.2%的患者接受了特瑞普利单抗交叉治疗，两阶段法矫正交叉治疗后结果显示特瑞普利单抗组的总生存期（OS）较达卡巴嗪组明显获益，中位OS分别为15.1 vs. 9.4个月（HR=0.680)。安全性方面，特瑞普利单抗安全性良好，与既往研究一致，未发现新的安全信号。该研究为我国晚期黑色素瘤患者接受一线免疫治疗提供了扎实的循证证据。基于上述研究成果，特瑞普利单抗用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤治疗的适应症转为常规批准，同时用于不可切除或转移性黑色素瘤一线治疗的新适应症上市申请也获国家药品监督管理局（NMPA）受理，有望给中国黑色素瘤患者带来新的治疗选择。
强强联合，特瑞普利单抗携手CTLA-4单抗展现晚期黑色素瘤治疗新机遇
2024年CSCO年会上，一项Ib/II期研究披露了特瑞普利单抗联合KD6001在晚期黑色素瘤患者中的初步疗效2。研究共纳入42 例既往未接受过系统治疗或接受一线标准治疗后出现疾病进展的黑色素瘤患者。结果显示，在26例无脑转的可评估疗效的患者中，经确认的ORR为38.5%，疾病控制率（DCR）为69.2%，中位PFS为6.97个月，中位OS未达到。在10例可评估疗效的黏膜黑色素瘤患者中，4例部分缓解，3例疾病稳定。在既往接受过PD-1/PD-L1治疗且KD6001作为≥2线治疗可评估疗效的11例患者中，ORR为45.5%，DCR为81.8%，mPFS 9.17个月，mOS未达到。总体而言，特瑞普利单抗与KD6001联合治疗晚期黑色素瘤展示了令人鼓舞的疗效，特别是在既往抗PD-1/L1治疗后进展及黏膜黑色素瘤患者中，具有广阔的临床应用前景。
拓展边界，
引领围术期黑色素瘤治疗新浪潮
领跑全球，特瑞普利单抗带来黏膜黑色素瘤新辅助治疗重大突破
黏膜黑色素瘤是亚洲人群第二大黑色素瘤亚型。手术切除是局限性黏膜黑色素瘤的主要治疗方法，但易对器官功能造成损伤，且术后伴随复发和远处转移风险，亟需围手术期治疗方案改善患者预后。2024年登载于《Annals of Oncology》的一篇文章探索了特瑞普利单抗和阿昔替尼用于可切除的黏膜黑色素瘤患者新辅助治疗的疗效和安全性3, 这一成果标志着中国在探索黏膜黑色素瘤的全程治疗中迈出了重要一步。该II期研究纳入47例局限性、区域淋巴结转移或寡转移、可切除的，且既往未接受过免疫治疗的黏膜黑色素瘤患者，接受4个周期的特瑞普利单抗和8周的阿昔替尼作为新辅助治疗，而后进行手术，术后接受44周的特瑞普利单抗辅助治疗。最终29例患者接受治疗，其中24例行手术切除，5例患者因远处转移无法手术。
图1 《Annals of Oncology》上刊载的特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗研究结果3
研究结果显示，33.3%（8/24）行手术治疗的患者达到病理学缓解，其中16.7%（4/24）患者达到病理学完全缓解，证实新辅助治疗为患者保留器官奠定了坚实基础。在达到病理学缓解的患者中，中位无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DFMS）几乎延长了一倍，达到了11.7个月。患者的中位无事件生存期（EFS）为11.1个月，OS获益值得期待。安全性方面，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗具有良好的安全性和耐受性。治疗相关不良事件多为1~2级，3~4级发生率为27.5%，未发生治疗相关死亡。总体而言，这一试验的成功补齐了黑色素瘤患者全程管理的重要一环，结果提示特瑞普利单抗联合阿昔替尼为可切除的黏膜黑色素瘤患者提供一种有颇有前景的新辅助治疗方法。
创新前沿，特瑞普利单抗在高危肢端黑色素瘤新辅助治疗中前景可期
与高加索人群皮肤型好发不同，我国黑色素瘤以肢端型（AM）为主，侵袭性强，预后差。近年来，随着新治疗方案的不断探索，特瑞普利单抗联合溶瘤病毒OrienX010的治疗方案在高危肢端黑色素瘤的新辅助治疗中展现出重要前景。2024年，这一研究成果作为封面文章发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》4，进一步验证了该创新治疗方案在AM治疗中的潜力和有效性。
图2 研究作为封面文章发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上4
图3 研究设计4
该Ib期研究纳入30例III/IV期AM患者，术前接受特瑞普利单抗和OrienX010新辅助治疗12周，随后接受特瑞普利单抗辅助治疗1年，其中27例患者完成手术和特瑞普利单抗辅助治疗。在中位随访时间35.7个月时，患者的影像学和病理学缓解率分别为36.7% 和77.8%，完全缓解率分别为3.3% 和14.8%，1年和2年RFS率分别为85.2% 和81.5%，1年和2年EFS率分别为83% 和73%。此外，研究还对治疗后免疫微环境的改变进行了探索性研究。分析结果显示，该联合治疗显著增加了患者细胞因子和趋化因子的分泌（包括IFN-γ、GZMA、CXCL10和IL12），提示本组合可以增强免疫活性，提高免疫治疗疗效。总体而言，本研究为可切除AM患者开辟了新的治疗途径，并为该组合疗法在AM治疗中的应用提供了有力的科学依据和实践支持。
推陈出新，特瑞普利单抗辅助治疗带来III期黑色素瘤新选择
近年来，中国在黑色素瘤辅助治疗领域持续探索，取得了令人瞩目的进展。2024年，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发布了特瑞普利单抗联合重组人血管内皮抑制素在III期黑色素瘤术后辅助治疗中的分析结果5。截至2024年1月25日，研究共入组了 43 例符合条件的患者，其中大部分患者（63%）为肢端黑色素瘤。中位随访14个月后，患者1年RFS率和2年RFS率分别为83%和71%。安全性方面，总体可耐受。本次分析结果表明，特瑞普利单抗联合重组人血管内皮抑制素作为辅助治疗可进一步提高中国III期黑色素瘤完全切除后患者的RFS，且毒性可控，提示该联合方案在III期黑色素瘤辅助治疗中是一种有前景的治疗方式。期待未来该研究完整结果的公布，为改善中国III期黑色素瘤的术后辅助治疗提供新的循证医学证据，给中国黑色素瘤患者带来更好疗效和更多治疗选择。
系统推进，
打造黑色素瘤全周期解决方案
作为首个获批上市的国产免疫检查点抑制剂，特瑞普利单抗填补了我国黑色素瘤免疫治疗空白，并积极探索覆盖不同亚型的免疫治疗全程管理模式，致力于改善中国黑色素瘤患者的生存预后。同时，作为黑色素瘤领域内唯一*纳入国家医保目录的抗PD-1单抗6，特瑞普利单抗极大降低了患者经济负担，提升了药物的可及性。期待随着临床研究的不断推进，特瑞普利单抗能为中国黑色素瘤患者提供覆盖全人群的系统化解决方案，带来更长生存获益。此外，目前特瑞普利单抗已在包括美国、欧盟在内的全球35个以上国家或地区获批上市7，相信未来会有更多的肿瘤患者受益于中国药物创新！
表1 当前特瑞普利单抗在黑色素瘤领域已发表研究结果
✓有数据读出
参考文献：（向上滑动阅览）
1. 郭军, 等. 特瑞普利单抗对比达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤：一项多中心、随机、对照、开放标签的III期临床研究（MELATORCH）. 2024 CSCO.
2. 郭军, 等. KD6001联合特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤的安全性和有效性lb/II期临床研究. 2024 CSCO.
3. Lian B, et al. Phase II clinical trial of neoadjuvant anti-PD-1 (toripalimab) combined with axitinib in resectable mucosal melanoma. Ann Oncol. 2024;35(2):211-220.
4. Liu J, et al. Neoadjuvant oncolytic virus orienx010 and toripalimab in resectable acral melanoma: a phase Ib trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):318.
5. Hu XL, et al. Toripalimab (anti-PD-1) plus recombinant human endostatin as adjuvant therapy in patients with resected stage III melanoma: Interim analysis of an open-label phase II trial. 2024 ASCO. Abstract e21557.
6. 《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》
7. 君实生物. 拓益速递 | 君实生物特瑞普利单抗在澳大利亚获批上市[EB/OL]. 2025[2025-1-23]. https://mp.weixin.qq.com/s/3oR0-jzDp83jnLrgPHgyMQ.
*：截至2025年1月27日
撰写：Adipocyte
审校：Axsean
排版：Yian
执行：Uni
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