结直肠癌是国际上发病率、死亡率最高的恶性肿瘤之一【1-3】。手术切除和化疗可提高生存率；然而，许多患者会产生化疗耐药性，往往导致疾病复发【1，2】。鉴于化疗耐药会导致部分患者的治疗失败，寻找能够规避化疗耐药性的新机制对改善结直肠癌治疗效果和患者生存具有重要意义。
近日，来自南京医科大学第二附属医院潘金顺研究员团队在Oncogene杂志发表文章CBX3 promotes multidrug resistance by suppressing ferroptosis in colorectal carcinoma via the CUL3/NRF2/GPX2 axis，该研究明确了异染色质蛋白1 家族成员CBX3基因抑制化疗药物介导的细胞铁死亡，而促进结直肠癌多药耐药的机制。CBX3/NRF2/GPX2轴可能是一条介导结直肠癌多药耐药性的新型信号通路。该研究为将来开发克服肿瘤化疗耐药性的新型临床治疗策略提供新的思路。
CBX3属于哺乳动物异染色质蛋白1 （HP1） 家族成员，分布于常染色质和异染色质区域【4, 5】。目前已知CBX3促进结直肠癌的增殖和转移。然而，CBX3在化疗耐药性中的作用和机制尚不清楚。本课题组关于TCGA数据库与临床结直肠癌患者肿瘤样本的研究表明，结直肠癌患者样本中CBX3表达水平明显上调，化疗后肿瘤进展组患者样本CBX3表达水平更高。CBX3过表达增加了细胞对伊立替康和奥沙利铂 （结直肠癌一线化疗药物） 的耐药性。
为了探索CBX3介导结直肠癌多药耐药的机制，本课题组下载TCGA数据库中结直肠癌患者的数据，并进行KEGG分析，发现CBX3高表达组样本中存在铁死亡相关基因富集的现象。细胞实验表明CBX3抑制了伊立替康和奥沙利铂等多药耐药性相关的细胞铁死亡，铁死亡激活剂阻止了CBX3过表达介导的细胞存活。ERTracker合并C11 BODIPY染色实验发现，CBX3逆转了化疗介导的细胞内质网脂质过氧化增高。电镜检查发现：化疗诱导线粒体萎缩；而CBX3过表达减轻了药物介导的线粒体损伤。
RNA测序分析结果显示核因子红系2相关因子2 （NFE2L2，NRF2） 信号通路参与了这一过程。CBX3通过与Cullin3 （CUL3） 的启动子直接结合，抑制CUL3转录和CUL3介导的NRF2泛素化降解，其中CUL3启动子chr2:224585576–224585676 （100 bp） 区域与chr2:224585276–224585476 （200 bp） 区域为具体的结合位点。此外，谷胱甘肽过氧化物酶2 （GPX2） 是CRC化疗耐药性CBX3-NRF2途径的下游。
为了进一步明确CBX3/NRF2/GPX2轴在结直肠癌化疗耐药中的作用机制，及其潜在的临床价值，本课题组构建了CBX3高表达的结直肠癌PDX模型，并给予NRF2抑制剂ML385，检测其对肿瘤化疗耐药的影响。研究发现ML385抑制肿瘤细胞GPX2表达，并促进细胞铁死亡。
综上所述，本研究确定CBX3/NRF2/GPX2轴可能是介导CRC多药耐药性的新信号通路。本研究提出了结直肠癌治疗的新策略，为克服化疗耐药提供可能。
南京医科大学第二附属医院潘金顺研究员、南京中医药大学附属医院 （江苏省中医院） 周锦勇研究员、南京市中医院倪敏副教授为本论文共同通讯作者。南京医科大学病理学系张志远教授为本研究做出了重要贡献。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-025-03337-9
制版人：十一
参考文献
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2. Siegel, R L, Kratzer, T B, Giaquinto, A N, Sung, H, and Jemal, A, Cancer statistics, 2025.CA Cancer J Clin, 2025. 75(1): p. 10-45.
3. Wu, Y, He, S, Cao, M, Teng, Y, Li, Q, Tan, N, et al., Comparative analysis of cancer statistics in China and the United States in 2024.Chin Med J(Engl), 2024. 137(24): p. 3093-3100.
4. Fischle, W, Tseng, B S, Dormann, H L, Ueberheide, B M, Garcia, B A, Shabanowitz, J, et al., Regulation of HP1-chromatin binding by histone H3 methylation and phosphorylation.Nature, 2005. 438(7071): p. 1116-1122.
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