乘胜追击！南京医科大学发文：预防癌症进展和克服耐药的新策略

【导读】弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤的主要亚型，可有效治疗。然而，仍有部分患者出现难治性或复发性疾病，这凸显了开发新治疗策略的必要性。

3月4日，南京医科大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“SH3GL1-activated FTH1 inhibits ferroptosis and confers doxorubicin resistance in diffuse large B-cell lymphoma”，本研究中，研究人员发现，在 126 名新诊断的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者队列中，SH3GL1 的高表达水平与不良预后相关，这突显了其在疾病进展中的重要性。从机制上讲，研究人员发现 SH3GL1 缺乏会触发铁蛋白重链 1（FTH1）介导的铁死亡，具体来说是铁蛋白自噬诱导的铁死亡。此外，SH3GL1 的高表达会抑制多柔比星诱导的铁死亡。这些发现强调了 SH3GL1 是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中一个有前景的预后生物标志物和潜在的治疗靶点，为克服耐药性、改善患者预后的治疗策略开辟了新的途径。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70246

研究背景

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是主要的非霍奇金淋巴瘤亚型，其特点是侵袭性强、生物学异质性高且预后不良。尽管化疗，尤其是利妥昔单抗（抗 CD20 抗体）的应用已提高了 DLBCL 患者的生存率，但仍有 40% - 50% 的患者出现疾病进展。DLBCL 遗传亚型的异质性和对细胞凋亡的抵抗仍是当前治疗面临的重大挑战。因此，探索新的治疗靶点和发现新的治疗策略具有迫切需求和重要的临床价值。

铁死亡是一种新发现的依赖铁的非凋亡性细胞死亡类型，其特征在于活性氧（ROS）水平升高以及脂质过氧化过度。铁死亡在许多癌症的分子发病机制中起着关键作用。此外，对传统疗法产生耐药性的癌细胞已被证明对铁死亡具有更高的敏感性，这表明靶向铁死亡在癌症治疗中具有显著潜力。尽管铁死亡与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的肿瘤发生、进展和耐药性有关，但其具体作用仍不清楚。铁死亡中维持细胞铁稳态的关键是铁蛋白重链 1（FTH1），其受到铁代谢的复杂调节。FTH1 在铁蛋白自噬中起重要作用，这是一种选择性的自噬类型。最近的研究表明，铁蛋白自噬诱导的铁死亡可能促进包括 DLBCL 在内的癌症进展，尽管其确切机制仍需进一步研究。

SH3GL1 过表达抑制了多柔比星诱导的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤细胞铁死亡

在用不同浓度的多柔比星处理后，在 BJAB、FARAGE 和 SUHDL8 细胞系中检测到 SH3GL1 蛋白表达水平升高。研究人员采用细胞计数试剂盒 8（CCK-8）检测 SH3GL1 对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞多柔比星耐药性的影响。结果表明，过表达 SH3GL1 的 DLBCL 细胞中多柔比星的 IC50 值显著升高，而 SH3GL1 被耗竭的细胞中则降低。这些结果表明，多柔比星处理促进 SH3GL1 的上调，且 SH3GL1 的高表达抑制多柔比星诱导的 DLBCL 细胞死亡。

SH3GL1 过表达抑制了多柔比星诱导的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞铁死亡

研究人员证明了 SH3GL1 过表达可减轻多柔比星诱导的细胞死亡。此外，在用多柔比星处理的 SH3GL1 过表达细胞中加入 FER1 进一步减轻了多柔比星诱导的细胞死亡。本研究结果还表明，多柔比星处理导致细胞内活性氧（ROS）和脂质 ROS 水平升高，这表明多柔比星可诱导 DLBCL 细胞发生铁死亡。同时，SH3GL1 的过表达减轻了多柔比星处理诱导的铁死亡。

总的来说，这些结果表明多柔比星促进了 SH3GL1 的上调，而 SH3GL1 的过表达抑制了多柔比星诱导的铁死亡，从而降低了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤细胞对多柔比星的敏感性。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70246

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