前言
2012年，CROSS研究发表于The New England Journal of Medicine，该研究提示，相较于单纯手术，新辅助放化疗（nCRT）联合手术可显著改善可切除食管/胃食管交界处（GEJ）癌患者的生存获益。然而随着临床诊疗理念的革新以及研究的深入，围手术期化疗等新治疗策略对CROSS方案的标准治疗地位发起了挑战，但几项大型随机对照研究的结果并不统一。众所周知，临床研究与诊疗实践之间往往存在差异，那么，CROSS方案在临床实践中的实际应用效果如何？近日，荷兰团队的一项研究发表于EClinicalMedicine，医脉通特邀刘联教授对结果进行精彩解读，以飨读者。
研究背景
CROSS研究的重磅结果奠定了nCRT作为可切除食管/GEJ癌标准治疗的地位，随着研究的深入，部分学者指出，在根治性切除术联合淋巴结清扫普遍应用的现在，放疗所提供的肿瘤局部控制可能并非必需，但其导致的生活质量降低不容忽视。根据这一理念，Neo-AEGIS和ESOPEC等研究探索了新辅助放化疗（CROSS方案）对比围手术期化疗（FLOT方案）的应用情况。前者提示这两种治疗策略的获益相当且患者的生活质量无显著差异，然而后者提示围手术期化疗可显著延长患者的中位总生存期（中位OS：66个月 vs. 37个月），基于上述矛盾的结果，部分学者正在重新考量是否应以围手术期化疗取代新辅助放化疗作为可切除食管/GEJ癌患者标准治疗。
值得注意的是，尽管随机对照试验可为治疗方案的选择提供强有力的证据，但临床试验中的疗效优势未必可完全转化为真实世界的有效性。临床试验纳入人群与真实世界未经筛选人群间的这一疗效差异，凸显了桥接循证医学证据与临床实践的重要性。为了更全面地评估nCRT在真实临床诊疗中的疗效，研究者开展了该临床试验，研究重点关注食管/GEJ癌患者接受nCRT后的病理缓解情况，OS被作为关键次要终点，旨在为临床决策提供更贴近实际诊疗环境的数据支持。
研究方法
研究基于荷兰癌症登记处（NCR）的数据，评估了2015年1月1日至2022年12月31日期间被诊断为可切除（cT1N+M0或cT2-4aN任何M0）食管/GEJ/贲门腺癌并接受CROSS方案（卡铂+紫杉醇+同步放疗，共5周）治疗的患者的病理缓解和OS情况（图1）。研究的主要终点是根据Mandard标准的病理完全缓解（pCR），次要终点是OS。研究纳入了所有至少接受一个周期的卡铂、紫杉醇和放射治疗的患者，并排除了未手术且放疗剂量＞41.4 Gy的患者。
图1 研究的患者纳排流程图
研究结果
研究共纳入4765例接受CROSS方案nCRT的可切除食管/GEJ/贲门腺癌患者，患者中位年龄为67岁。绝大多数患者的体能状态良好（97% WHO 0-1），大多数患者为男性（84%），大多数患者的肿瘤位于食管远端（85.9%）。
数据显示，79.2%的患者接受了手术切除，最常见的未手术原因是疾病进展（41%）和转而接受积极监测（37%）。88%的患者完成了完整的CROSS方案，98%完成了放疗，89%完成了化疗，如表1所示。
表1 患者的nCRT完成情况
在完成CROSS方案后16周内接受手术的患者中，20.5%实现了原发肿瘤的病理完全缓解（pCR），根治性切除率为92%，术后30天和90天死亡率分别为1.9%和4.5%，如表3所示。
表2 患者术后结局
研究的中位随访时间为25个月，中位OS为33.7个月，3年OS率为48.1%，如图2所示。
图2 患者OS表现情况
不同原发肿瘤部位的患者OS获益无显著差异（p=0.05），如图3A所示。患者的治疗前cN分期与OS显著相关，cN0患者的3年OS率为57.3%，而cN+患者为41.8%（p＜0.0001），如图3B所示。
图3 不同原发肿瘤位置（A）和cN分期（B）患者的OS表现
亚组分析显示，达到pCR患者的3年OS率显著优于未达到的患者（69.6% vs. 50.1%，p＜0.0001），此外，ypM1患者的3年OS率最低，仅为7.3%，ypT0N0患者的3年OS率最高，为72.5%（p＜0.001）。ypT分期和ypN分期均与OS显著相关（p均＜0.0001）。
研究结论
该研究提示，真实世界中，87.5%的患者可完成CROSS方案的全程放疗和化疗，超过20%接受手术的患者可实现pCR，整个研究人群的中位OS为33.7个月，3年OS率为48.1%，这一数据仅比ESOPEC低2.6%。以上真实世界结果进一步证实了CROSS方案在日常临床实践中的潜力。
专家解读
专家简介
刘联 教授
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任，教授，博士生导师，主任医师
山东大学齐鲁医学院肿瘤学系副主任
山东省恶性肿瘤精准诊治重点实验室联合PI
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会主任委员
山东省临床肿瘤学会免疫治疗专委会主任委员
山东省医学伦理学学会肿瘤伦理学分会会长
山东抗癌协会肿瘤心脏病学会主任委员
中华医学会临床流行病学和循证医学分会循证医学学组委员
CSCO免疫治疗/甲状腺癌/肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主委
中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）内科学组委员
中国医药教育学会疑难肿瘤专委会常委
山东抗癌协会、免疫学会、临床肿瘤学会、医药教育学会常务理事
山东省医学会肿瘤学分会/类器官分会副主委
山东医师协会肿瘤科医师分会/化疗医师分会/免疫治疗医师分会副主委
教育部学位中心全国博硕士毕业论文评议专家
山东、浙江、江苏、北京、湖北、深圳科技课题及职称评审外审专家
► 真实世界与临床试验的疗效差异
1、此项在荷兰进行的真实世界的研究结果显示，87.5%的可切除食管/胃食管交界处腺癌患者完成了CROSS方案的全程放疗和化疗，这一完成率与CROSS试验中的94.7%相近，表明在真实世界中，大多数患者能够耐受并完成CROSS方案的治疗。此外，20.5%的患者在手术后实现了病理完全缓解（pCR），这一比例与CROSS试验中的23%相当接近，此外，接受CROSS方案的患者中位OS为33.7个月，3年OS率为48.1%，较ESOPEC研究中FLOT方案的3年OS率（50.7%）仅低2.6%，显示出CROSS方案在真实世界中的良好疗效。
2、但需要注意的是，真实世界中79.2%的患者接受手术，低于CROSS研究的91%，未手术患者呈现两极分化，最常见的是疾病进展（41%）或转而接受积极监测（37%），提示部分患者可能因肿瘤生物学侵袭性高而无法从新辅助治疗中获益，需要进一步的研究去细分可能从新辅助放化疗中获益的人群。
►CROSS方案的临床价值再评估
1、病理缓解的预后意义：本真实世界研究中，pCR患者3年OS率高达69.6%，与CROSS研究（pCR患者5年OS率63%）一致，进一步验证了病理缓解作为生存替代终点的可靠性。
2、放疗的局部控制作用：尽管部分学者质疑放疗的必要性（如Neo-AEGIS研究），但在本研究中CROSS方案的较高根治性切除率（92%）提示，放疗联合化疗仍能安全实现局部控制，尤其对cN+患者（3年OS率41.8%）；提示放疗的作用仍不能忽视。
3、 与FLOT方案的争议：ESOPEC研究显示FLOT方案中位OS达66个月，显著优于CROSS方案的37个月，但需注意ESOPEC研究目前只是在ASCO会议初步报道，还缺乏一些详细数据的披露：比如原发肿瘤部位以及淋巴结转移状态与疗效之间的关系、不良反应发生率等，还需要等待完整数据公布后进一步去分析。
►临床实践中的挑战与优化方向
1、患者分层与精准治疗：真实世界数据显示cN0患者3年OS率（57.3%）显著优于cN+患者（41.8%），提示后续可能需要结合影像组学或液体活检（如ctDNA）进一步细化分期或明确肿瘤负荷，避免对低危患者过度治疗。
2、真实世界证据的局限性：荷兰研究未纳入生活质量数据，而Neo-AEGIS提示CROSS与FLOT的生活质量无差异，但在临床实践中FLOT方案出现外周神经毒性的几率更高，CROSS方案需要注意放射野的精确和正常器官的保护，所以临床决策需注意生存获益与毒性负担之间的平衡。
3、动态治疗策略：对未达pCR的患者，术后强化治疗可能改善预后，但需前瞻性研究验证。
因此，荷兰这项研究通过分析真实世界数据，证明了CROSS方案仍是可切除食管/胃食管交界处腺癌的经典治疗模式，但其在真实世界中的疗效差异揭示了临床实践的复杂性。未来需通过精准分层、新型联合治疗策略及高质量真实世界研究，弥合RCT研究与日常诊疗的鸿沟，为临床决策提供更全面和贴近实际的证据支持。
参考文献：
[1] van Laarhoven, Hanneke et al. Real-world outcomes of the CROSS regimen in patients with resectable esophageal or gastro-esophageal junction adenocarcinoma: a nationwide cohort study in the Netherlands. eClinicalMedicine, Volume 80, 103067 DOI: 10.1016/j.eclinm.2024.103067 .
撰写：Ying
审核：刘联教授
排版：Aurora
执行：Aurora
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
