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撰文：山东大学 Dr.ZHAO
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
近年来，越来越多的研究表明，百岁老人拥有一种非凡的免疫力，这种免疫力不仅帮助他们抵御疾病，还可能是他们达到极端高龄的关键。根据PNAS发表重磅研究，超级百岁老人体内一些特殊免疫细胞的数量显著增加，成为他们独特的免疫特征，帮助他们在晚年维持对感染和疾病的免疫反应。
免疫细胞对于人体健康至关重要，为了保持免疫细胞的质量，人们应当在日常生活中注意适度运动，均衡饮食，同时有效管理压力，保证充足的睡眠和休息等，同时包括免疫细胞疗法等新兴科技的发展，也为人们追求健康长寿提供了新思路。
超级百岁老人（110岁以上）是健康老龄化的一个绝佳范例。
他们不仅长寿，而且在100岁之后仍能保持相对较高的认知功能和身体独立性，这表明他们的免疫系统依然高效。
与普通老年人相比，超级百岁老人的免疫系统功能并未随着年龄的增长而显著下降，反而展现出一些独特的特征。
“为什么有人能活到110岁，连癌细胞都绕道走？”
这个问题困扰了科学家数十年。
直到2023年，日本RIKEN研究所联合庆应大学，在《PNAS》发表重磅研究[1]：他们对7位110岁以上超级百岁老人（包括1位112岁老人）进行单细胞测序，解码了6.3万个免疫细胞的基因奥秘，发现了一群改写人类寿命认知的“双面特工”细胞——细胞毒性CD4 T细胞（CD4 CTLs），这种细胞在他们的血液中显著扩增，可能成为他们长寿的关键因素之一。
图1，研究流程图。从百岁老人外周血（PBMC）采集→单细胞分离→RNA测序→细胞亚群分析[1]
颠覆性发现：超级百岁老人体内的特殊免疫细胞
在这项针对7名超级百岁老人和5名年轻对照组的研究中，科学家们通过单细胞转录组分析，对61,202个外周血单个核细胞（PBMCs）进行了深入研究。结果发现，超级百岁老人体内细胞毒性CD4 T细胞（CD4 CTLs）的数量显著增加，成为其独特的免疫特征。
传统教科书告诉我们：
· CD4 T细胞：通过释放细胞因子指挥作战
· CD8 T细胞：携带毒性颗粒消灭病变细胞
但超级百岁老人的免疫系统上演了惊人反转：
这些CD4 CTLs通过克隆扩增积累，其细胞毒性基因表达与CD8 CTLs高度相似，但依然保留CD4表达。这表明CD4 CTLs在功能上发生了转变，从传统的辅助功能转变为具有细胞毒性的免疫细胞。具体特点如下：
✅ 双重身份：这群特殊CD4细胞同时表达CD4+标记和毒性蛋白（穿孔素、颗粒酶）
✅ 超强杀伤配置：携带CD8+杀手细胞的武器库（GZMA/B/H+PRF1基因高表达）
✅ 伪装大师：保留CD4细胞表面特征，却激活了CD8细胞的杀伤程序
图2，流式细胞术检测图和RNA测序显示超百岁老人细胞毒性 CD4 T 细胞的扩增[1]。D，6名超级百岁老人（SC1、SC5-7 和 SC9）和 1 名半超级百岁老人（SC8）的 流式细胞图图谱。E，T细胞总数中CD4 GZMB细胞的百分比。F，通过 RNA-Seq 和 FACS 测量确定的 CD4 CTLs 百分比之间的相关性。每个点代表1个供体，绿色代表超百岁老人（SC1、SC5-SC7），红色代表对照组（CT4、CT5）。CD4GZMB T 细胞在超百岁老人中相当丰富，其中至少 10%（平均值，30.1%）的 T 细胞在所有测试的超百岁老人样本中是 CD4 CTL （n = 7）。
数据说话：百岁免疫的制胜法则
1、规模碾压：CD4 CTL占比高（图2）
· 普通老人：约3%
· 超级百岁老人：平均30.1%，112岁老人SC2体内单个克隆占比35%
2. 武器升级：四重毒性蛋白联合打击。
CD4 CTLs在超级百岁老人体内的扩增可能是一种适应性变化，帮助他们在晚年维持对感染和疾病的免疫反应。
研究发现，这些CD4 CTLs能够产生IFN-γ和TNF-α等炎症细胞因子，表明它们在体外刺激下具有细胞毒性功能。测序结果显示，这些细胞同时高表达：①穿孔素（PRF1）：在靶细胞膜上打孔；② 颗粒酶（GZMA/B/H）：进入细胞诱导凋亡；③干扰素γ（IFN-γ）：激活巨噬细胞增强吞噬；④ 肿瘤坏死因子（TNF-α）：直接杀伤病变细胞。
3. 智能进化：经历“细胞版特种兵训练”。
单细胞轨迹分析揭示了CD4 CTL分化路径（图3）：从naïve T细胞启动分化（初始训练）到 通过TCR受体识别特定抗原（实战演练） 再到 形成终末分化效应记忆细胞（终极进化）。
图3：单细胞拟时序分析轨迹图显示7名超级百岁老人（SC1-SC7）和 5 名对照组（CT1-CT5）的 T 细胞分化状态[1]。TN，幼稚细胞；TCM，中心记忆细胞；TEM，效应记忆细胞；TEMRA，重新表达 CD45RA 的效应记忆细胞。
普通人如何激活“长寿特种兵”？
免疫细胞对于人体健康至关重要，它们如同身体内的“卫士”，时刻抵御着外来病原体的入侵，并清除体内的异常细胞。
为了保持免疫细胞的活性与功能，人们应当在日常生活中注意适度运动，均衡饮食，同时有效管理压力，保证充足的睡眠和休息等等措施。这些措施有助于提升免疫力，维护身体健康。因此，关爱免疫细胞，就是关爱自己的健康。
守护健康的法则
1. 有氧运动
高强度间歇训练（HIIT）与T细胞毒性分化。
CD4 CTL提升机制：β1-肾上腺素受体通过交感神经信号调控T细胞分化，运动诱导的肾上腺素释放可增强T细胞毒性功能[2]。
HIIT可显著改善心肺功能，推荐每周3次训练[3]。
2. 饮食策略
√ 特级初榨橄榄油（羟基酪醇抗炎）
羟基酪醇通过抑制炎症因子（如IL-6）发挥抗炎作用，特级初榨橄榄油是其最佳来源[4]。
√ 深海鱼（Omega-3补充）
每周摄入3次深海鱼（如三文鱼、鲭鱼）可提供每日1克EPA/DHA，降低心血管风险并延缓生物衰老[5]。
√ 发酵食品（肠道菌群多样性）
发酵食品（如酸奶、泡菜）显著增加肠道菌群多样性，并降低炎症标志物（如IL-6、CRP）[6]。
3. 压力管理
清晨阳光调节HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）
早晨10分钟阳光照射通过激活皮肤CRH-ACTH通路调节HPA轴，增加皮质醇水平[7]。皮质醇是一种帮助我们清晨醒来的激素，它能增加警觉性和集中注意力。
4、免疫细胞疗法
免疫细胞疗法是一种新兴的治疗方法，根据中国整形美容协会抗衰老分会发布的《免疫细胞抗衰老技术规范化指南》[8] ，免疫细胞疗法能够提高自身免疫细胞水平,清除体内毒素、炎症因子,为自身健康细胞提供良好的生存环境,减缓衰老的进程和疾病的发生。
来自国际期刊《Biochemistry and Biophysics Reports》的一篇文章中介绍了自体扩增的免疫细胞有很强的消除肿瘤细胞和衰老细胞的能力，并抑制人类的炎症反应，从而减缓细胞衰老[9]。这项研究表明，自体免疫细胞输注，可以降低外周血中的衰老标志物。这意味着免疫细胞疗法可能作为一种全新的疗法，能有效减少衰老带给我们身体的伤害。
小结
超级百岁老人的长寿秘诀中，免疫系统无疑扮演了举足轻重的角色。这些长寿者的体内，细胞毒性CD4 T细胞显著扩增，这或许是他们晚年仍能维持强大免疫反应的关键所在。这一适应性变化，不仅揭示了免疫系统在抵御感染和疾病中的重要作用，更为我们探索健康老龄化提供了宝贵线索。
随着科学技术的不断进步，大规模临床试验的深入开展，科学家们将有机会进一步揭开免疫细胞在健康老龄化中的神秘面纱，揭示其复杂而精细的作用机制。这一研究不仅有助于我们更好地理解长寿的奥秘，更可能为开发促进健康长寿的新方法、新技术提供有力支持，让更多人享受到健康、长寿的美好生活。
参考文献
1. Hashimoto, Kosuke et al. “Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 116,48 (2019): 24242-24251.
2. Globig, Anna-Maria et al. “The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion.” Nature vol. 622,7982 (2023): 383-392.
3. Taylor, Jenna L et al. “Short-term and Long-term Feasibility, Safety, and Efficacy of High-Intensity Interval Training in Cardiac Rehabilitation: The FITR Heart Study Randomized Clinical Trial.” JAMA cardiology vol. 5,12 (2020): 1382-1389.
4. Costa, Vânia et al. “Anti-Inflammatory Activity of Olive Oil Polyphenols-The Role of Oleacein and Its Metabolites.” Biomedicines vol. 10,11 2990. 21 Nov. 2022.
5. Abdelhamid, Asmaa S et al. “Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease.” The Cochrane database of systematic reviews vol. 3,3 CD003177. 29 Feb. 2020.
6. Balasubramanian, Ramya et al. “Fermented foods: Harnessing their potential to modulate the microbiota-gut-brain axis for mental health.” Neuroscience and biobehavioral reviews vol. 158 (2024): 105562.
7. Petrowski, Katja et al. “The effects of light exposure on the cortisol stress response in human males.” Stress (Amsterdam, Netherlands) vol. 24,1 (2021): 29-35. doi:10.1080/10253890.2020.1741543
8．丛秀丽,王学军,崔磊.免疫细胞抗衰老技术规范化指南[J].中国美容整形外科杂志, 2016, 27(2).DOI:10.3969/j.issn.1673-7040.2016.09.020.
9. Autologous NK cells propagated and activated ex vivo decrease senescence markers in human PBMCs
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