透过病例看本质：静脉铁剂引发低磷血症——骨健康风险的深度剖析与全面防御

导语

目前，铁缺乏（ID）和缺铁性贫血（IDA）在全球范围内造成了沉重的疾病负担。2016年，全球IDA病例超12亿例，因此，控制贫血成为全球公共卫生领域的重点任务 1 。在大多数情况下，口服铁剂治疗ID和IDA是有效的，但存在严重贫血、有临床症状等情况的患者，需使用静脉铁剂治疗。研究显示，特定的静脉铁剂中的碳水化合物成分可导致低磷血症，进而因完整成纤维细胞生长因子23（iFGF23）过量引发骨软化症 2 。具体而言，羧基麦芽糖铁（Ferric carboxymaltose，FCM）与低磷血症风险显著相关，若长期未被察觉和处理，可能引发低磷性骨软化症 2 。因此，及时识别上述情况，避免误诊误治，保障患者的骨骼健康至关重要。

在此，医脉通特邀西安交通大学第二附属医院张晨教授通过对多个临床病例的的深入解读，全面阐述静脉铁剂引发低磷血症及骨软化症的诊治经过并作出精彩点评，旨在为临床实践给予指引，并为众多因低磷血症而面临骨健康挑战的患者找到解决之道，守护他们的骨骼健康。

凿凿可据

迄今最大规模相关研究揭示FCM输注隐患与应对策略

通常情况下，静脉铁剂具有良好安全性和有效性，但它仍可能导致低磷血症，其发生率可能比既往认为的更高，且多项病例报告表明，静脉铁剂（尤其是FCM）可导致急性/严重低磷血症以及慢性低磷血症并发症，包括骨软化症3。这一现象引起医学界广泛关注，促使更多研究聚焦于静脉铁剂与低磷血症之间的关联。在Pubmed上检索静脉铁剂导致低磷血症的病例报告，截止24年10月31日，共检索到相关病例报告61篇，包括124例患者，80.6%为FCM引起（100/124）。最常见的症状为疲劳，骨软化症和骨折。

一项研究2是目前已发表的，静脉铁剂输注导致低磷性骨软化症队列中规模最大的一项，旨在深入描述13例被诊断为FCM诱导的低磷性骨软化症患者的特征，包括疼痛、活动能力、生化数据、骨密度（BMD）、骨微观结构等，并假设：停止铁剂输注并补充磷酸盐、钙、维生素D等能够使磷酸盐和钙水平恢复正常，从而治疗骨软化症并改善BMD和骨结构。所有患者均因贫血接受铁剂治疗，首次就诊时均接受FCM输注，平均使用药物时间达4.7±4.2年。10例患者在确诊低磷性骨软化症后停止并/或直接更换为口服铁剂，2例更换为异麦芽糖酐铁（FDI），仅1例因过敏等特殊原因不得不继续FCM输注并接受其他辅助治疗2（将在下文详细阐述）。

结果表明，在停止FCM输注并给予支持治疗后，磷酸盐（治疗前：0.50mmol/L±0.23mmol/L，治疗后：0.93mmol/L±0.32mmol/L，P<0.001）和iFGF23水平（治疗前：274.3±455.90pg/ml，治疗后：85.79±72.82pg/ml，P<0.05）以及管状磷酸盐重吸收率（治疗前：85%±13%，治疗后：93%±52%，P<0.05）等指标较前显著改善2。

此外，BMD（以T评分表示）显著改善（治疗前：-1.85±1.84，治疗后：-0.91±2.13，p<0.05）。视觉模拟评分（VAS）显示疼痛水平降低（治疗前：7.31±1.22，治疗后：2.73±1.27，p<0.0001）。治疗后患者的肌肉表现和最大握力也显著改善，最小握力有增加趋势2。

骨殇特写

一例需持续输注FCM的低磷性骨软化症患者的诊疗实录

该特殊病例为一例50岁男性，诊断为克罗恩病，因对其他药物过敏或反应不足需持续FCM输注，此外患者同时接受输血、促红细胞生成素和蔗糖铁（IS）治疗。治疗后患者出现严重低磷血症性骨软化症，需轮椅制动。根据病情，首先给予支持治疗，包括补充维生素D、钙、阿法骨化醇和磷酸盐。治疗约两年后进入平台期，患者仍有疼痛且活动受限，且血清磷酸盐持续处于极低水平，故接受抗iFGF23单抗治疗8个月后，血清磷酸盐水平（图1）、胫骨的BV/TV、BMD、皮质厚度、骨小梁厚度、脊柱腰椎T值、最低髋部T值和肌肉功能方面均有所改善，但桡骨依旧无明显变化2（图2）。以上结果表明，在无法停止输注静脉铁剂时，支持治疗有一定效果，但仍存在局限。综上所述，使用特定的静脉铁剂后出现（假性）骨折和低BMD时，应当高度怀疑静脉补铁导致骨软化症这一可能性。对于存在此类情况的患者，应监测磷酸盐水平，并换用其他铁剂。值得强调的是，FCM引发的低磷血症会引起骨软化与骨折等骨健康问题，且与iFGF23升高相关。

图1因输注FCM所致低血磷性骨软化症患者的磷酸盐水平变化

图2 需持续输注FCM并使用burosumab治疗病例的情况

疑难罕症

Rendu-Osler-Weber综合征患者的低磷性骨软化症康复之路

另一项病例报告4中，一例70岁男性在13年前被诊断为遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT，亦称为Rendu-Osler-Weber综合征，为一种罕见的遗传性出血性疾病，鼻出血是最早和最常见症状5）。13年来，患者每两周输注一次FCM治疗，18个月前出现双下肢严重疼痛等症状，行走高度依赖拐杖。患者入院后查足部X线（图3）和CT显示双侧严重弥漫性骨脱矿，胸腰椎侧位X线显示胸腰段椎体变扁和骨小梁改变，无Looser带（图4）。生长抑素受体正电子发射断层扫描（PET）提示应力性骨折。血清学指标显示持续低磷血症等多项异常，骨活检证实骨软化症，排除其他原因后确诊为反复FCM输注导致的低磷性骨软化症4。

图3 足部右侧位（A）、左侧位（B）和正位（C）X线显示双侧严重弥漫性骨脱矿

图4 胸椎（A）和腰椎（B）侧位X线显示胸腰段椎体变扁及骨小梁改变

治疗上，将FCM更换为含糖氧化铁，并给予骨化三醇、磷酸二氢钠治疗。6个月后，临床和实验室指标显著改善，疼痛大幅减轻，已无需助行器行走，血磷水平从1.6mg/dL恢复至正常范围4，有力证明了该治疗方案可显著改善患者的病情。

该研究结果提示，低磷性骨软化症可能由反复静脉输注铁剂引起，尤其是FCM。因此，建议对接受长期特定的静脉铁剂输注的患者进行低磷血症筛查，并监测骨相关症状。必要时，应进行生化检查、影像学检查及骨活检（诊断金标准），及时干预可最大程度降低骨软化症风险，并防止患者出现严重并发症。

张晨教授精彩点评

张晨教授

随着静脉铁剂在ID及IDA患者中的使用不断增加，输注特定的静脉铁剂后发生低磷血症及骨软化症的病例报告也日益增多。据报道，常见的静脉铁剂治疗后低磷血症的发生率分别为蔗糖铁（IS，0.8%~22.0%）、低分子右旋糖酐铁（0.0%）、羧基麦芽糖铁（FCM，45.0%~75.0%）、多聚糖超顺磁氧化铁（0.9%，我国未上市）及异麦芽糖酐铁（FDI，4.0%）6，可见FCM与低磷血症风险显著相关，临床中需予以足够重视。此外，中国获批的FCM药品说明书提示，在治疗过程中，如果患者出现疲劳加重、肌痛或骨痛，需及时就医6 。专家建议，需要重复剂量给药的患者应避免使用FCM6 。因此，在FCM使用过程中，应根据其说明书警示，密切监测生化指标，如发现异常，尤其是出现骨相关症状或低磷血症相关危险因素时，必要时应停药或换药，以降低风险。

以上两项研究表明，对于使用FCM后出现低磷血症及骨相关症状的患者，及时停止并更换静脉铁剂，并给予支持治疗是一种有效的处理措施。对于需持续FCM输注的患者，可在支持治疗的同时给予新型靶向药物治疗。未来，随着医学研究的不断深入，期待更多安全、高效的铁剂治疗方案问世，进一步降低静脉铁剂引发低磷血症及骨软化症等并发症的风险，为ID和IDA患者带来更安全的治疗体验，从而在改善贫血的同时，全面守护患者的骨骼健康和生活质量。

专家简介

张晨教授

医学博士，博士后，副主任医师、博士研究生导师。
西安交通大学第二附属医院医务部副主任
陕西省青年科技新星瑞士苏黎世联邦理工大学国家公派访问学者
主持国家自然科学基金项目2项，陕西省科技攻关重点研发项目、人才项目、博士后基金项目及校院级科研基金项目30余项，校级临床新技术4项，参编骨科专著3部。第一作者（通讯）发表SCI论文30余篇、核心期刊论文、教学论文及会议论文60余篇。
特长：
骨关节疾病的微创化治疗及术后精准康复。主要研究方向为关节损伤与修复。
现任：
全国研究生教育评估监测专家库专家
西安医学会医疗技术鉴定专家库专家
中国医师协会运动医学医师分会委员
中国医师协会骨科分会运动医学学组委员
中华医学会骨科学分会创新与转化学组委员
中国老年医学学会感染管理质量控制分会委员
中华医学会地方病分会青年学组委员
中国研究型医院学会骨科创新与转化专业委员会关节外科学组青委常委
陕西省骨与关节学会常务理事、运动医学分会副会长、微生物与感染分会副会长
陕西省研究型医院学会运动医学专业委员会常委
陕西省国际医学交流促进会运动医学专业委员会常委
陕西省中西医结合学会感染预防与控制专业委员会常委
陕西省医学会关节外科分会委员
陕西省预防医学会医院感染分会委员
《中华关节外科杂志》、《中华医院感染学杂志》、《中国修复重建外科杂志》、《骨科》编委