近日，美国FDA首批Claudin 18.2靶向药物zolbetuximab-clzb作为胃癌一线靶向疗法，此次批准标志着一个重要的里程碑，为近年来治疗进展有限的胃癌患者群体引入了一种新兴生物标志物和靶向治疗。未来，应将Claudin 18.2检测整合到胃癌检测panel中，为肿瘤医生提供个性化治疗工具，并改善患者治疗结果。
太长不想读版：CLDN18.2是上消化道肿瘤的有效靶点，在约35%-40%胃癌和胃食管交界处腺癌中高表达（≥75%），且与HER2、PD-L1、MSI-H/dMMR表达无关。zolbetuximab联合化疗成为针对HER2-/ CLDN18.2+胃癌和胃食管交界处腺癌患者的有效一线治疗方法，已在日本、欧盟和美国获得批准，中国预计很快可以获批。胃癌患者推荐进行CLDN18.2检测（CSCO胃癌2024版 II级推荐），第三方医学检验实验室应可提供CLDN18.2检测，以指导临床应用。
晚期胃癌的治疗策略主要依据HER2表达状态、PD-L1表达水平以及错配修复（MMR）状态来进行个性化选择。然而，对于HER2阴性、MMR状态正常且PD-L1阴性的晚期胃癌患者而言，当前的治疗选择相对有限，这迫切需要我们探索并识别更多有效的分子靶点，以期改善这部分患者的治疗预后。
Claudin 18.2（CLDN18.2）是一种紧密连接蛋白，是维持细胞极性和细胞间粘附的紧密连接的主要成分。一般情况下，CLDN18.2仅在正常胃黏膜细胞中低水平表达（癌症限制性抗原），在恶性转化过程中可进入肿瘤细胞表面，从而为癌症治疗提供一个潜在治疗靶点。
▲ CLDN18.2成靶基本原理是：正常胃上皮组织的恶性转化导致细胞极性破坏，然后导致细胞表面上的CLDN18.2表位暴露
zolbetuximab是一种靶向Claudin 18.2的新型单抗，由日本安斯泰来制药公司开发，以期用于治疗HER2-/CLDN18.2+的晚期胃癌或胃食管交界处腺癌和CLDN18.2+晚期胰腺腺癌患者。
2024年3月26日，zolbetuximab率先在日本获批，用于治疗HER2-/CLDN18.2+不可切除、晚期或复发性胃癌和胃食管交界处腺癌，成为了全球监管机构批准的首个CLDN18.2靶向疗法。同时，zolbetuximab也在寻求美国、中国等几个国家的监管审查（欧盟9月已批准）。
2024年10月18日，美国FDA批准zolbetuximab-clzb联合化疗（含氟嘧啶类和铂类化疗药物）用于局部晚期、不可切除或转移性HER2-/CLDN18.2+胃癌和胃食管交界处腺癌成人患者的一线治疗。1 这是FDA批准的首个CLDN18.2靶向疗法。值得注意的是，此次FDA也批准了VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay作为其伴随诊断工具。
zolbetuximab美国批准原定于今年年初时候进行，但由于第三方制造工厂的问题而被推迟；现在，这些问题已经得到解决。
▲ FDA批准首个CLDN18.2靶向疗法及其伴随诊断
01
关键临床试验
FDA的批准基于两项国际III期临床试验——SPOTLIGHT和GLOW，主要疗效评价指标是PFS，次要疗效指标包括OS。
SPOTLIGHT试验共纳入565 名HER2-/CLDN18.2+患者中，随机分配接受zolbetuximab-clzb+mFOLFOX6化疗或安慰剂+mFOLFOX6化疗。两组的mPFS为10.6个月 vs. 8.7个月；mOS为18.2个月 vs. 15.5个月。
GLOW试验共纳入507名HER2-/CLDN18.2+患者中，随机分配接受zolbetuximab-clzb+CAPOX化疗或安慰剂+CAPOX化疗。两组的mPFS为8.2个月 vs. 6.8个月；mOS为14.4个月 vs. 12.21个月。
02
CLDN18.2伴随诊断
定义CLDN18.2阳性表达的IHC染色强度在不同临床试验中有所不同（比如，FAST试验中CLDN18.2阳性定义为≥40%肿瘤细胞中，染色强度为2+或3+（总数）的肿瘤），但SPOTLIGHT和GLOW试验使用≥75%的cut-off值（使用自动化平台检测，≥75%肿瘤细胞呈现中到强的膜染色）。
基于此，FDA批准了SPOTLIGHT和GLOW试验临床入组时采用的VENTANA CLDN18（43-14A）RxDx Assay作为zolbetuximab-clzb伴随诊断，用于筛选符合zolbetuximab-clzb靶向疗法的CLDN18.2阳性胃癌和胃食管交界处腺癌患者。此次伴随诊断的批准也标志着CLDN18.2的阳性判读标准正逐步从各临床试验所采用的多样化标准向监管部门所倡导的统一标准靠拢。
VENTANA CLDN18 RxDx Assay是一种定性IHC测试，旨在评估胃癌中CLDN18的表达。使用OptiView DAB IHC检测试剂盒在BenchMark ULTRA仪器上进行染色。该测定可检测CLDN18的2种蛋白质变体：CLDN18.1和CLDN18.2。值得注意的是，CLDN18.2是胃癌和胃食管交界处腺癌的主要变异。
CLDN18基因有两个剪接变异体，编码两种蛋白质亚型：主要在肺组织中表达的CLDN18.1；以及几乎仅在正常胃黏膜细胞中表达的CLDN18.2，此外，CLDN18.2可能在肺、食管、胰腺和胃肿瘤细胞中表达。
03
CLDN18.2流行病学
SP OTLIGHT和GLOW的III期研究是迄今为止确定全球CLDN18.2患病率的最大数据源。
在SPOTLIGHT 和GLOW试验中，全球所有地区大约 35-40% 的胃癌和胃食管交界处腺癌为CLDN18.2高表达（ ≥75% ），是一个高患病率的生物标志物。2 具体而言，亚太地区CLDN18.2阳性患病率为36.5%，北美地区为37.7%，中国大陆为 35.0% ，南美为30%，欧洲/中东为44.0%。
04
CLDN18.2与HER2和PD-L1关系
在2018年的ESMO上，Moran和同事报告了他们对胃癌患者CLDN18.2、HER2和PD-L1表达的评估结果。这个结果非常有意思，在CLDN18.2高表达的样本中，只有12%表达HER2。相比之下，37%的样本同时表达HER2和PD-L1。所以，CLDN18.2和HER2之间存在有限重叠，并且两者可以被认为是相互排斥的。
事实上，在CLDN18.2高表达的样本中，只有15~20%高表达PD-L1（CPS ≥5），所以，可以认为CLDN18.2和PD-L1之间重叠很低。在CLDN18.2高表达的样本中，只有5%的患者会发生MSI-H/dMMR，重叠更低。
因此，基于现有数据，可以认为晚期胃癌和胃食管交界处腺癌中CLDN18.2高表达与其他生物标志物的表达无关。
05
小结-我们应该知道什么？
1）CLDN18.2是上消化道肿瘤的有效靶点；
2）CLDN18.2在约35%-40%的胃癌和胃食管交界处腺癌中高表达（≥75%）；
- 与PD-L1 CPS阳性重叠低，15%-20%
- 与HER2阳性之间重叠低，12%
- 与MSI-H/dMMR重叠更低，5%
CLDN18.2高表达与其他生物标志物表达无关。
3）zolbetuximab联合化疗成为针对HER2-/ CLDN18.2+胃癌和胃食管交界处腺癌患者的有效一线治疗方法，已在日本、欧盟和美国获得批准，中国预计很快可以获批；
4）胃癌患者推荐进行CLDN18.2检测（CSCO胃癌2024版 II级推荐），第三方医学检验实验室应可提供CLDN18.2检测，以指导临床应用。
附：CSCO胃癌2024版 II级推荐CLDN18.2检测
综合而言，此次批准标志着一个重要的里程碑，为近年来治疗进展有限的胃癌患者群体引入了一种新的生物标志物和靶向治疗。在未来，应将CLDN18.2检测整合到胃癌的检测panel中，为肿瘤医生提供个性化治疗工具，并改善患者治疗结果。
参考资料：
1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-zolbetuximab-clzb-chemotherapy-gastric-or-gastroesophageal-junction-adenocarcinoma
2.Shitara K., Xu R.H., Moran D.M., Guerrero A., Li R., Pavese J., Matsangou M., Bhattacharya P.P., Ajani J.A., Shah M.A. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW) J. Clin. Oncol. 2023;41:4035.
