在晚期表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（Ex19del/L858R）非小细胞肺癌（NSCLC）领域，多项大型III期临床研究[1-4]已证实，三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）较一代EGFR-TKI可显著提升患者获益。但即使三代EGFR-TKI治疗效果显著，患者仍要面对耐药困局，且目前针对三代EGFR-TKI耐药后管理尚未达成标准化共识。更为值得关注的是，EGFR突变在亚裔NSCLC人群中高发，占比可达30%-50%[5]，这使得针对三代EGFR-TKI耐药后亚裔NSCLC患者管理共识的建立变得更为迫切。2024年12月，由广东省人民医院吴一龙教授牵头制定的亚太地区三代EGFR-TKI耐药后管理共识在《The Lancet Regional Health - Western Pacific》(IF=7.6)杂志上正式发布（图1），该共识为三代EGFR-TKI耐药患者的诊疗管理提供了临床实践建议。值此之际，医脉通特邀广东省人民医院的吴一龙教授就该共识的核心内容进行解读，并分享三代EGFR-TKI耐药后管理策略及未来展望。
图1. 三代EGFR-TKI耐药后管理共识正式发布
问题一：随着NSCLC精准诊疗的不断发展，如何优化全程管理路径助力患者更长生存成为临床医生关注的重点。近期，由您牵头制定的亚太地区三代EGFR-TKI耐药后管理共识正式发布，能否请您简单分享一下您发起该共识的初衷？并简要阐述该共识的主要内容？
吴一龙教授
广东省人民医院
二十多年来，EGFR突变NSCLC领域取得了多项突破性成果，其中中国研究者对此做出了巨大贡献。在此期间，随着第三代EGFR-TKI的出现和临床应用，我们积累了丰富经验，但同时也发现三代EGFR-TKI的应用同样面临着耐药问题。值得注意的是，亚太地区 NSCLC人群EGFR突变频率与西方人群存在差异，西方人群的EGFR突变发生率约为10%左右，而东亚人群可达30%，在腺癌患者中甚至可达50%左右[6,7]。且东亚人群的治疗反应与获益情况也和西方人群有所不同。基于此，我们迫切需要制定一个针对亚太地区EGFR突变NSCLC患者耐药机制与处理原则的共识，由此我们发起了该项工作。众所周知，共识与指南、规范的制定存在一定差异。指南和规范的制定是基于现有强有力的循证医学证据，为医生和患者提供共同遵循的治疗方案；共识则是基于当下的临床实践，针对那些尚未形成统一意见、但又迫切需要解决的临床问题，通过专家们的深入讨论和广泛交流，最终达成的一致看法和共同认识。如前所述，由于EGFR突变在东亚地区从流行病学到整体治疗均与西方国家存在差异，单纯由中国专家制定的共识可能无法全面地反映亚太地区专家的意见。因此，我们在中国专家的基础之上邀请了亚太地区的专家共同参与这一共识的制定。该共识针对三代EGFR-TKI耐药类型、进展模式、临床检测以及耐药后治疗策略的12个关键问题进行了全面探讨，并达成一定共识，有望为亚太地区的临床实践提供有价值的参考。
问题二：三代EGFR-TKI耐药机制复杂多样，共识对此进行了深入探讨。能否请您简要概述一下三代EGFR-TKI的常见耐药机制？以及为精确识别患者的耐药机制并指导后续治疗，共识在检测方面给予了哪些建议?
吴一龙教授
广东省人民医院
对全球EGFR突变NSCLC患者而言，在2024年之前，奥希替尼几乎是三代EGFR-TKI的唯一选择。在2024年，Lazertinib的加入进一步扩展了全球患者的三代EGFR-TKI选择。相对而言，我国患者的三代EGFR-TKI治疗选择则颇为丰富，目前已有七款三代EGFR-TKI经NMPA获批上市，在临床上共同使用。尽管三代EGFR-TKI选择较多，但目前三代EGFR-TKI的耐药后研究仍主要来自奥希替尼这款应用最早的三代EGFR-TKI[8]。结合此前的研究结果可知，三代EGFR-TKI的耐药机制包括on-target耐药（EGFR依赖性耐药）、off-target耐药（非EGFR依赖性耐药，涉及MET通路异常、组织学转化或其他癌基因异常）以及未知耐药，其中EGFR C797S突变（一线耐药：7-15%；二线耐药：10-26%）和MET异常（一线耐药：7-37%；二线耐药：5-50%）分别是EGFR依赖性耐药途径和非EGFR依赖性耐药途径中占比较高的耐药机制（图2）[5]。
图2. 三代EGFR-TKI（奥希替尼）耐药机制，一线耐药(左)，二线耐药(右)
对于三代EGFR-TKI耐药患者，为进一步指导后续治疗，需再次活检获取病理组织，进而明确耐药发生的具体机制。但肺部肿瘤位于胸腔内，获取肿瘤组织并非易事。近些年来，虽然血液检测有所发展，但它并不能完全替代组织检测。目前血液检测大概仅能揭示60%-70%的耐药机制，相较于组织检测，其获取的信息量相对有限。因此，在进行检测时，患者应优先行组织活检，若组织样本不可及，再使用液体活检作为替代方案。此外，共识建议检测方法应优选NGS，以较为全面的进行广谱分子检测。若NGS不可及，由于MET扩增和EGFR依赖性耐药更为常见，则应至少覆盖EGFR和MET信号通路的检测。在进行MET扩增检测时，应使用FISH进行确认。同时也应进行组织病理学检测以明确是否存在组织学转化和MET蛋白过表达。
问题三：对于三代EGFR-TKI耐药患者，多种新型治疗模式目前已展现出一定的应用潜力，共识对此进行了详细探讨。能否请您谈谈在这些新型治疗策略的助力下，三代EGFR-TKI耐药后的当前治疗情况？
吴一龙教授
广东省人民医院
对于三代EGFR-TKI耐药患者而言，若出现on-target耐药，我们可能会继续选择针对EGFR通路的药物进行治疗。三代EGFR-TKI是相对较为纯粹，靶点较为明确的药物，一旦发生EGFR通路的其他改变，换用一代/二代TKI治疗可能是一种潜在策略[9]。若患者出现off-target耐药，如较为常见的c-MET通路异常，将EGFR-TKI与MET抑制剂进行双靶联合治疗潜在可行。对于耐药后出现其他癌基因异常的患者，若靶向治疗可及，双靶联合策略或同样潜在可行[5,10]。对于出现小细胞肺癌转化的患者，可基于小细胞肺癌的治疗模式予以处理。
此外，目前针对非特定耐药靶点的治疗探索也取得了一定成果，如以免疫治疗为基础的免疫+抗血管+化疗四药联合方案[11,12]治疗耐药患者也显示出一定的疗效。其次，双特异性抗体[13,14]、ADC[15]等新型药物在耐药患者中的治疗探索也展现出良好疗效。其中，FDA/NMPA目前均已批准双特异性抗体联合化疗用于EGFR-TKI耐药患者的后续治疗。目前三代EGFR-TKI耐药患者已拥有较多选择，在该情况下，患者及其家属的参与度也在日益提升，因此在指导患者进行治疗选择时，应与患者及其家属充分沟通各方案的潜在获益与应用风险，通过平衡获益与风险为患者提供一个更优选择。
问题四：在精准诊疗日新月异的今天，您对三代EGFR-TKI耐药后管理策略的未来发展还有哪些期待？
吴一龙教授
广东省人民医院
除耐药机制外，未来我们可能也会越来越侧重于基于疾病进展模式选择治疗策略。这是我们在十几年前基于一/二代EGFR-TKI研究所提出的，当前同样适用于三代EGFR-TKI。第一种是缓慢进展，可定义为接受EGFR-TKI治疗疾病控制持续≥6个月，无靶病灶进展，且临床症状无恶化[16]。对于缓慢进展，可继续使用原EGFR-TKI治疗。近期我们发表的一项研究[16]显示，在原EGFR-TKI基础上联用抗血管治疗特定进展模式（含缓慢进展）的患者，可延长约9个月的中位无进展生存期（PFS），值得进一步探索。第二种是寡进展，通常定义为≤3个可进行局部治疗的转移性病灶发生疾病进展。对于寡进展患者，可进一步联用放疗、手术等局部治疗方案。还有一种是广泛进展，如前所述，广泛进展主要是基于耐药机制指导后续治疗。
未来，我们对新药研发同样寄予厚望。目前，第四代EGFR-TKI药物也在研发中。虽然近年来针对第四代EGFR-TKI的研发遭遇了一些挑战，但正是这些挑战促使我们对第四代药物重新进行了结构改造，这些新的第四代EGFR-TKI药物也开始进入临床试验阶段。此外，其他一些新型治疗药物如ADC（如Trop-2, Her-2, Her-3等靶点的ADC）、双特异性抗体等也正呈崛起之势，有望为患者带来更多新选择。所以，未来发展正朝着精确耐药机制、耐药模式以及新药研发等方面迈进，以共同应对三代EGFR-TKI耐药问题，而这也正是我们本次共识制定所提倡的核心理念。
专家简介
- 吴一龙 教授 -
肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
中国医师协会（CMDA）副会长
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2024年临床医学领域全球高被引科学家
中国临床肿瘤学会首任理事长，荣誉主席
参考文献：（向上滑动阅览）
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审批号：CN-152852
过期日期：2025-04-24
撰写：Shirley
审校：Shirley
排版：Yian
执行：Uni
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