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司美格鲁肽在改善T2DM合并症状性PAD患者临床预后方面的潜力逐渐显现，为全球公共卫生问题带来新的解决方案
外周动脉疾病（PAD）是指外周动脉的动脉粥样硬化和血栓形成，导致供血动脉狭窄或闭塞，常见于下肢动脉。PAD因其高发病率及与不良结局（功能状态及行动能力受损，远期导致截肢和死亡）的关联，已成为日益严重的全球公共卫生问题[1]。糖尿病在PAD的发生、发展中起着重要的作用。临床上，PAD是2型糖尿病（T2DM）患者最常见的首发心血管疾病之一[2]。相较于血糖正常者，T2DM患者的PAD发病早、进展快，且病变弥散，缺血症状严重且不易缓解，更易转变为严重肢体缺血（CLI）[3]。
近年来，新型降糖药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的心血管获益得到了临床的广泛认可。国内外权威指南均强调GLP-1RA在T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的一线治疗地位[4-6]。考虑到PAD发生发展的核心机制是动脉粥样硬化，GLP-1RA能否改善T2DM合并PAD患者的临床预后，成为了一个亟待探究的问题。司美格鲁肽对T2DM合并症状性PAD患者的功能结局研究——STRIDE研究，首次对这一领域进行了探索[7]。近期，STRIDE研究的主要结果被披露[8]，明确了司美格鲁肽在T2DM合并症状性PAD患者中的功能获益。
糖尿病与PAD的双重挑战：治疗需求亟待满足
据统计，全球PAD患者数量已超过2.3亿[9]。我国PAD防治形势尤为严峻，《中国心血管健康与疾病报告2023》指出，我国PAD患者高达4530万，且近年来PAD疾病负担增长迅速（约108.9%），仅次于房颤/房扑和缺血性心脏病（IHD）[10]。
糖尿病是PAD的主要危险因素之一，与无糖尿病患者相比，糖尿病患者发生PAD的风险高出2~4倍[11]。研究显示，糖尿病患者合并PAD者高达20%~28%[12]，在有足部溃疡的糖尿病患者中，这一比例甚至超过50%[13]。
T2DM合并PAD的主要治疗目的是恢复血供，最大程度地减少组织缺损。目前不同临床实践指南对T2DM合并PAD的治疗建议基本一致，均建议进行标准心血管预防（生活方式干预、降压、调脂、降糖、抗栓治疗等），以降低主要不良心血管事件（MACE）和主要不良肢体事件（MALE）的发生风险[5，14，15]。尽管在降低MACE和MALE的治疗方面取得了进展，但大多数患者处于PAD早期阶段，且存在功能状态及生活能力受限。现有针对改善功能和减轻症状的治疗手段有限，在获批治疗药物中，仅西洛他唑被证实可增加步行距离。因此，T2DM合并PAD的治疗还存在大量未被满足的临床需求。
越来越多的证据表明，GLP-1RA类药物司美格鲁肽可改善T2DM合并ASCVD患者的血糖控制，同时降低心血管事件风险[16，17]。LEADER研究事后分析也发现，与安慰剂相比，利拉鲁肽可降低糖尿病足溃疡的截肢风险达35%（HR 0.65，95%CI 0.45~0.95，P=0.03）[18]。然而，迄今尚缺乏降糖药物在T2DM合并PAD患者中改善功能状态的研究。基于此，STRIDE研究探索了司美格鲁肽1.0mg对T2DM合并症状性PAD患者的功能结局影响。
STRIDE研究设计与基线信息解读
STRIDE研究是一项全球、为期52周、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估司美格鲁肽1.0mg每周一次治疗在标准治疗基础上，对T2DM合并症状性PAD患者的疗效与安全性[7]。
研究共纳入792例T2DM患者，确诊PAD伴轻度间歇性跛行（Fontaine IIa期），且无坡度跑步机无痛步行距离＞200米，恒载跑步机最大步行距离（MWD）≤600米，踝肱指数（ABI）≤0.90或趾肱指数（TBI）≤0.70。入组患者按1：1随机分入司美格鲁肽组与安慰剂组，并采用盲法剂量递增方案，首4周接受0.25mg司美格鲁肽/安慰剂（每周一次），随后4周接受0.5mg司美格鲁肽/安慰剂（每周一次），剩余时间里，接受1.0mg司美格鲁肽/安慰剂（每周一次），如图1所示。
图1：STRIDE研究设计[7]
注s.c.:皮下注射；SoC：标准治疗
研究主要终点为治疗52周时，恒载跑步机MWD自基线的变化。确证性次要终点分别为：57周时（治疗结束后5周随访）恒载跑步机MWD自基线的变化，52周时无痛步行距离自基线的变化及52周时PAD特异的健康相关患者报告（VascuQoL-6）评分自基线的变化。
研究基线数据显示，792例受试者的中位年龄为68岁，平均T2DM病程13.3年，HbA1c为7.3%，平均体重84.2kg，体质指数（BMI）29.6kg/m2。在心血管合并症上，87.9%合并高血压，42.7%合并冠状动脉疾病，27.7%有冠状动脉狭窄（≥50%）。在PAD特征方面，所有患者在基线时存在步行功能受损，中位无痛步行距离为114米，中位MWD为186米。
此外，在药物使用方面，基线时使用的降糖药物包括二甲双胍80.1%，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）36.9%及基础胰岛素24.7%。大多数患者接受降脂（他汀类82.6%，依折麦布14.5%）及抗血小板（阿司匹林56.6%，P2Y12抑制剂21.8%，西洛他唑10.5%）治疗。
STRIDE研究关键结果释出：或将助力T2DM合并PAD治疗格局
近日，STRIDE研究的主要结果初步披露[8]。研究数据显示，在T2DM合并症状性PAD患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽1.0mg治疗52周显著改善患者的MWD达13%（恒定速度3.2km/h，恒定坡度12%），平均MWD增加40米，具有统计学差异和优效性。其中，司美格鲁肽1.0mg组患者的MWD增加21%（基线中位值为185米），而安慰剂组仅增加8%（基线中位值为186米）。此外，司美格鲁肽1.0mg的安全性和耐受性良好，与既往研究一致。
因此，STRIDE研究证实了司美格鲁肽1.0mg可在标准治疗基础上进一步改善T2DM合并症状性PAD患者的运动受限，为T2DM合并症状性PAD患者的管理提供了全新视角与实践参考。
STRIDE研究的详细结果预计在2025年的科学会议上公布。
ESC指南更新：GLP-1RA在T2DM合并PAD管理中地位提升
在2024年欧洲心脏病学会（ESC）发布的最新《外周动脉与主动脉疾病（PAAD）管理指南》中[19]，根据最新的循证证据推荐，强调了T2DM合并PAAD患者药物管理，并给出明确的推荐意见（见下表）。
表1：T2DM合并PAAD治疗推荐[19]
随着STRIDE研究结果的出炉，司美格鲁肽能为T2DM合并PAD患者带来降糖、功能改善等多重获益，有望使GLP-1RA在指南中的地位得到进一步巩固。
小结
STRIDE研究明确了在标准治疗基础上使用司美格鲁肽注射液1.0mg可为T2DM伴症状性PAD患者带来功能获益，且具有良好的安全性。该研究结果进一步完善了司美格鲁肽在心血管-肾脏-代谢综合征管理中的循证证据链，为GLP-1RA在心血管乃至泛血管疾病领域更广泛的临床应用提供了重要参考价值。期待随着STRIDE研究结果的公布，进一步推动GLP-1RA在T2DM合并PAD或心血管高危患者中的早期及广泛应用，为患者带来更多心血管与泛血管获益。
专家简介
沈成兴 教授
上海市第六人民医院心脏中心主任 主任医师 博士研究生导师
中华医学会心血管分会委员
中国医师协会心血管分会委员
中国微循环学会心血管代谢专委会副主委
中国卒中学会心血管分会常务委员海峡重症学会常务委员
上海市医师协会心血管内科医师分会副会长
上海医学会心血管分会委员
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