*仅供医学专业人士阅读参考
法布雷GLA基因突变为意义不明，治还是不治？怎么治？需根据患者情况个体化制定
55岁的李阿姨的生活被一层无形的阴霾笼罩。5年前胸闷、心悸、气短等不适如影随形。多次就医，诊断结果如同一块巨石沉沉地压在她的心头——肥厚型心肌病、心力衰竭。药片成了她每日不可或缺的伴侣，美托洛尔缓释片、地尔硫卓……这些名字，她早已耳熟能详。然而，疾病并未因此停下脚步。
随着时间的流逝，症状愈发严重。为了寻求更好的治疗，李阿姨来到了一家大型三甲医院心内科就诊。接诊的张医生在详细询问病史后安排了N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、心电图、超声心动图及心脏磁共振等常规检查。不出意料，NT-proBNP 1938pg/ml、左心增大、室间隔增厚、左室射血分数（LVEF）降低，心肌明显纤维化（具体见图1~4）。
图1：心电图（窦性心动过缓、一度房室传导阻滞、ST改变、异常Q波）
图2：超声心动图报告（左心增大，室间隔厚度16mm，LVEF 45%）
图3：心脏磁共振成像（平扫；左室增大伴左室收缩功能减低，LVEF 47%）
图4：心脏磁共振成像（增强；左心增大伴左室收缩功能减低，心肌明显纤维化）
单从这些检查结果看，非梗阻性肥厚型心肌病、心功能II~III级（NYHA分级）的诊断似乎没有问题。张医生又仔细对比了李阿姨既往的检查结果，发现与去年相比，LVEF从53%降至45%。“虽然常规治疗无法治愈肥厚型心肌病，但为何仅仅过去1年患者的疾病进展如此迅速？难道说，诊断还存在疏漏？”张医生不禁自我怀疑。
“你亲戚中有和你类似症状的吗？”张医生问。
“有，我父亲因为心脏扩大，52岁就去世了。我的哥哥也有肥厚型心肌病，49岁时猝死，还有我姑姑的……”李阿姨回答。
“左心室均匀肥厚、家族史、常规治疗效果不佳……”张医生心中暗自思量，“难道这是法布雷病？”为了解开这个谜团，张医生建议李阿姨行法布雷病基因、酶学及生物标志物检测。基因检测显示GLA基因突变，基因型为杂合子，变异位点为c.196G>C p.Glu66Gln，但其临床意义未明。酶学和生物标志物都在正常范围内（图5）。
图5：法布雷病基因、酶学及生物标志物检测结果
专家小课堂
法布雷病是由GLA基因的变异所引起，有>1000个不同GLA基因变异被描述与法布雷病相关。基因变异的致病性包括致病、可能致病、意义不明确（VUS）、可能良性、良性等多种。目前GLA基因变异已经超过1000种，其中被归类为VUS的有200余种。对于携带GLA基因VUS或未发现突变的疑诊法布雷病患者，《中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）》建议，需结合底物及衍生物水平、病理等综合判断[1]。该例患者存在非特异性的法布雷病体征（左心室肥厚），但GLA基因变异VUS，属于法布雷病诊断不明确的患者。对于此类患者，病理活检是明确诊断的重要手段，确诊金标准是根据经验丰富的病理学小组的判断，通过电子显微镜分析显示受累器官（除皮肤外，如心脏、肾脏）特征性贮积。如果患者出现左心室肥厚等非特异性体征，不符合明确诊断标准，但进行了活检加以确诊，可将其定义为经活检证实的非典型法布雷病。其诊断流程见下图[1]。
张医生向李阿姨详细解释了检查结果。“根据您的基因检测结果和临床表现，我们高度怀疑您可能患有法布雷病。为了明确诊断，建议行心内膜心肌活检。”张医生说。
李阿姨眼中闪过一丝犹豫，但最终还是点了点头。一周后，李阿姨再次来到门诊，张医生将病理报告递到她的手中（图6）。
图6：（右室间隔心内膜心肌活检）心肌细胞肥大、轻度空泡变性、排列紊乱，间质纤维组织增生。免疫组化结果显示plakoglobin（无缺失），DesminD33（无聚集），Desmin/PrK（无聚集），Dystrophin（无缺失），LAMP-2（无缺失），Galactosidase（大部缺失），符合法布雷病改变。
“虽然您的GLA基因变异意义不明确，但结合您的临床表现、家族史、辅助检查以及这份病理报告，考虑心肌肥厚可能是由法布雷病所致。”张医生解释说。
得知这一结果后，李阿姨急切地问：“那现在该如何治疗呢？”
“所幸的是，目前已有针对法布雷病的特异性治疗手段，那就是酶替代疗法（ERT）。”张医生耐心地解释，“我们建议您尽早启动ERT治疗。当然，治疗之前我们会与您充分沟通，确保您全面了解治疗的收益和风险。”
李阿姨同意后，于2024年3月开始行ERT治疗，在治疗期间未出现任何特殊不适。经过近9个月的规律治疗，李阿姨胸闷、心悸及气短等心衰症状得到了明显缓解，随访中超声心动图检查显示患者心脏结构（室间隔厚度）和功能（LVEF）较治疗前得到改善，生化检查也提示NT-proBNP水平较治疗前明显下降（图7~10）。对于李阿姨来说，这段经历如同一场漫长的旅程，最终走过了阴霾，迎来了希望与光明。
图7：ERT治疗前后患者NT-proBNP水平变化
图8：患者2024年11月超声心动图报告（左心增大，室间隔厚度14mm，LVEF 56%）
图9：ERT治疗前后患者LVEF值变化
图10：ERT治疗前后患者室间隔厚度变化
专家小课堂
法布雷病治疗目标是延缓疾病进展、降低并发症和延长患者生存期。治疗包括对症治疗和特异性治疗。由于对症治疗并未针对法布雷病的发病机制，因此，仅通过对症治疗来管理法布雷病并不合适。
ERT通过外源性补充α-Gal A，替代体内酶活性降低或完全缺乏的α-Gal A。既往临床研究证实ERT能有效改善临床症状，延缓疾病进展，降低相关并发症发生率和延长生存期，是目前法布雷病的首选治疗方法，且及早启动治疗患者获益更大[1，2]。
患者经规律ERT治疗后，心脏结构和功能较前均明显改善，这不仅有力证明了ERT治疗有效改善了患者的心功能，延缓心衰进展和提升患者的生活质量，也进一步证实了患者法布雷病诊断的正确性。因此，该病例再次强调了对法布雷病患者而言，早期诊断和及时开始ERT治疗可最大化地提升患者生活质量和改善预后。
点评专家
康连鸣 教授
主任医师任阜外医院心肌病病房副主任。业务专长各种心肌病诊断及治疗策略制定。长期从事心血管内科临床诊疗工作对心血管常见疾病如心力衰竭和各种心律失常高血压冠心病，以及心血管危重症的诊断及抢救具有丰富的临床工作经验
参与研究多项重大国家科研课题，牵头完成国家“社区心力衰竭病例管理规范研究”和“社区冠心病病例管理规范研究”；是北京市科委重大疾病课题“心力衰竭人群监测和心血管病防治网络的建立与防治规范化方案的研究”主要完成人。曾承担多项国际多中心临床药物试验研究。参与撰写多部指南及专家共识。发表多篇SCI文章及著作
是中国医疗保健国际交流促进会精准心血管病分会常务委员；中国生物化学与分子生物学会常务委员；临床医学专业委员会常委，担任《中国分子心脏病学杂志》编委
病例提供者简介
张沫 教授
副主任医师，中国医学科学院阜外医院 心肌病中心
北京大学医学部临床医学专业，博士学位
长期致力于心肌病、心律失常疾病诊疗工作，在以肥厚型心肌为代表的各种心肌病诊断、治疗、危险评估、疾病家族遗传等方面经验丰富，参与心肌病抗凝治疗中国专家共识等相关指南撰写工作
第一作者发表SCI及核心期刊6篇，主持/参加国家级课题一项（国自然面上基金），司局级课题2项
参考文献：
[1].中国法布雷病专家协作组.中国法布雷病诊疗专家共识(2021年版)[J].中华内科杂志,2021,60(04):321-330.
[2].中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会. 成人法布雷病心肌病诊断与治疗中国专家共识[J]. 中华心血管病杂志,2024,52(2):128-136.
更多心血管精彩内容
快来“医生站网页版”瞧一瞧
精彩资讯等你来
*仅供医学界平台推送，仅供医疗卫生专业人士参考，不得转发或分享非医疗卫生专业人士。
