元朝末年至明朝初期，沈万三（张卫健 饰）出身江南周庄农村家庭，父亲沈佑希望他务农，可他一心从商。一次偶然，沈万三兄弟帮助了被元朝通缉的刘伯温，刘伯温送他们两样东西，朱重八（朱元璋，高强 饰）选了匕首，沈万三则得到乌盆（即聚宝盆）。在刘伯温指点下，沈万三把周庄螃蟹运到对岸卖给四大富人，赚得人生第一桶金一百两银子。他本想用这笔钱迎娶青梅竹马的赵雪娥（范冰冰 饰），但赵雪娥父亲早年将她指腹为婚给宋典，后断了消息。成长期间，苏半城也送来聘礼，三顶花轿齐聚赵家，赵雪娥无奈仰药轻生。宋典和苏半城得知 “身故” 后愿取消婚约，唯有沈万三愿厚葬，结果雪娥诈死，最终下嫁沈万三。不过赵母要求沈万三一个月内将一百两银翻作一千两才正式成婚。
沈万三带着银子到苏州城，恰逢富户陆德源（寇振海 饰）选婿，苏半城被难题难倒，沈万三想出办法成功闯关。陆德源决定把女儿陆春香（张庭 饰）下嫁给他，沈万三却只想问从商之道，拒绝了婚事，这让陆春香对他心生敬重，芳心暗许。后来，沈万三在陆春香帮助下，靠一种护手油膏翻了一千两银，娶回赵雪娥后继续经商，事业蒸蒸日上。但此时他开始沉迷酒色，与歌妓杨柳青有了一段情。苏丽娘（彭丹 饰）下嫁宋典后，利用丈夫权势迫害沈万三，查封其店铺。沈万三受此打击，在杨柳青大义自毁容颜的劝勉下重新振作。
此时陆德源突患重病，为防掌柜赵油儿侵吞家产，希望沈万三娶陆春香。沈万三最终和陆春香成婚，婚后从赵油儿手上夺回陆家财产，但仍长居雪娥屋中，与陆春香有名无实。沈万三结合两家财富成为苏州首富，苏半城更加嫉恨。与此同时，朱元璋在刘伯温帮助下一统天下，在应天封都称帝建立大明朝。沈万三将生意拓展到海外，却遭苏半城兄妹派人加害，掉入海中，好在大难不死还带回更多财物。然而赵雪娥积劳成疾，多次催促沈万三与春香正式成婚，最后雪娥病故，春香和沈万三才成为真正夫妻。
沈万三的财富引起朱元璋的妒嫉，朱元璋下令海禁，沈万三抗令下海贸易以示海禁不利，因此被捉拿并要处斩。幸得马皇后（袁麓淇 饰）、刘伯温以及文武百官、百姓求情，朱元璋释放了沈万三并解除海禁。但朱元璋已决心除去沈万三，以借一个铜钱为由向他追讨巨额债务，最终沈万三被抄家。刘伯温曾给沈万三一个锦囊，写着 “成也乌盆，败也乌盆”，沈万三家破，聚宝盆应声粉碎，他被发配充军，随着沈万三被抄家，全国贸易事业全部停顿 。
