食管癌是中国人群高发的恶性肿瘤，每年新发病例占全球的53% ，5年生存率不到30%，严重危害人民生命健康。中国患者以食管鳞癌为主，而欧美以食管腺癌为主，两者在发病原因和疾病诊治上存在显著差异。多年的流行病学研究表明，我国食管癌死亡率居高不下的主要原因是患者在早期没有被发现，临床就诊时患往往已到了中晚期，导致平均生存时间不到8个月，5年生存率不足5%。如果能做到早发现，癌患者的5年生存率可达90%以上。因此，如何早发现、早诊断、早治疗，对降低食管癌发病率和死亡率至关重要。
癌变是一个漫长的过程，需经历从正常→癌前病变→浸润癌的恶性演进过程。癌前病变是癌变的关键阶段，这方面的检查、治疗技术都非常成熟，如果能在早期发现食管癌前病变并进行胃镜下粘膜切除治疗，就可有效阻止其发展到晚期癌，达到临床治愈。因此，全方位系统性揭示和刻画癌前病变时空演进过程，揭示上皮细胞与其微环境的交互作用，探索肿瘤形成的动态分子路径，进而发现潜在的预防性干预靶点和早诊标志物，成为关键的科学问题。
2025年3月10日，Cancer Cell以封面论文形式发表了题为Single-cell Multi-stage Spatial Evolutional Map of Esophageal Carcinogenesis的重要研究成果。研究团队扎根河南林州食管癌医院（原姚村卫生院），通过长期跟踪随访，获得了大量珍贵的食管癌变全过程组织样本。在此基础上，团队运用前沿的单细胞空间转录组技术，成功绘制了全球首个单细胞分辨率的食管多阶段癌变“时-空 ”动态演化图谱，实现了对食管癌变全过程的系统性解析。研究突破传统肿瘤线性演化理论的局限，创新性地提出“癌变空间演化”理论框架，首次揭示了肿瘤相关成纤维细胞（CAF）与侵袭性上皮细胞在癌前病变阶段就可形成关键交互生态位（CAF-Epi niche）的肿瘤演化新机制。这一关键生态位可作为多种鳞状细胞癌的癌前病变进展风险预测的重要依据，不仅为系统解析食管癌病因和演进机制奠定了重要理论基础，更为建立肿瘤早筛早诊的“新林州模式”提供了科学依据，对推动食管癌的早诊早治具有重要的临床实践价值。
肿瘤的发生与发展是一个复杂的多阶段过程，其中癌细胞与微环境细胞的空间互作和协同演化在癌变过程中起到关键作用。然而，现有研究手段和理论框架存在显著局限性：单细胞测序技术虽能解析细胞异质性，却丢失了空间位置信息；传统空间转录组技术受限于分辨率，难以在单细胞水平精准解析肿瘤微环境。这些技术瓶颈严重制约了对肿瘤发生发展机制的深入理解，也阻碍了精准诊断标志物的发现和靶向干预策略的开发。
针对这一科学难题，研究团队采用Xenium In Situ 和TF-seqFISH 两种单细胞分辨率空间转录组学前沿技术，对43名患者的127个食管癌变多阶段组织样本 进行深度解析，绘制了包含640万个细胞的精准癌变空间动态演化图谱，首次在单细胞分辨率下系统揭示了食管癌变过程中特定细胞类型、基因表达谱及空间定位的协同演化规律，为理解食管癌的发生发展提供了创新性时空维度洞察。
研究发现，食管癌的演进过程主要由一群具有高增殖表型的上皮细胞亚群驱动。在癌前病变早期，这些细胞向食管腔内扩张并逐步挤占正常上皮细胞的生态位；随着病变进展，它们进一步演化出去分化（dedifferentiation）和高侵袭性（invasive）表型，突破上皮-间质屏障，诱导周围正常成纤维细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞（CAF），并在浸润前沿形成关键的CAF-Epi交互细胞生态位（CAF-Epi niche）。这一生态位通过驱动细胞外基质（ECM）重塑，阻隔免疫细胞浸润，同时促进 SPP1+巨噬细胞和Treg等免疫抑制性细胞的形成，进而加速了肿瘤的免疫逃逸进程。
通过系统的体外和体内实验，研究团队揭示了CAF-Epi生态位形成的分子机制。研究发现，上皮细胞中JAG1-NOTCH1信号轴的激活是生态位形成的关键驱动因素。该信号轴通过转录激活CXCL1/8，诱导正常成纤维细胞向CAF转化；而激活的CAF又反过来促进上皮细胞的侵袭性表型，形成双向协同演化机制。基于食管特异性敲除NOTCH1的转基因小鼠模型，研究证实阻断JAG1-NOTCH1信号通路可显著抑制CAF-Epi生态位的形成，从而有效阻碍食管癌的进展。这一发现首次从空间维度系统揭示了食管癌变过程中细胞生态位的动态演化规律，不仅深化了对食管癌发生发展机制的认识，更为靶向肿瘤生态位的精准干预策略提供了重要的理论依据。
尤为重要的是，该研究实现了从基础研究到临床转化的突破。研究团队基于CAF-Epi生态位构建了风险评分模型，通过多中心、大样本临床队列验证，该模型不仅能够显著预测食管癌前病变的进展风险，还在头颈鳞癌、肺鳞癌、宫颈鳞癌等泛鳞癌患者中展现出卓越的疾病进展和预后预测效能。这一突破性成果证实CAF-Epi生态位可作为癌前病变进展的新型生物标志物和预后评估工具，为肿瘤早诊的临床决策提供了有力支持，推动了肿瘤早诊向更高维度发展，具有深远的临床转化意义。
河南省林州市（原称林县）是我国食管癌的高发区。1959年起，遵照周恩来总理 “摸清情况，研究出对策” 的指示和总理的亲切关怀下，中国医学科学院肿瘤医院的医生和科学家们组成北京医疗队进驻林县，建立了我国第一个肿瘤流行。
病学调查现场，开启了大规模肿瘤流行病学研究的先河。66年来，几代科学家秉承“牢记使命、不畏艰难、勇于探索、甘于奉献”的北京医疗队精神，经过持续不懈探索，逐步构建起独具林县特色的食管癌早诊早治体系，为当地食管癌发病率的显著下降作出了突出贡献。然而，“林县食管癌筛查模式”仍主要依赖传统流行病学调查和有创的胃镜检查技术，特别是对于处在癌前病变（高/低级别不典型增生）阶段人群，肿瘤是否发生进展、病变复发风险等关键科学问题仍缺乏系统的理论支撑，更缺乏快捷、无创的诊治技术手段，这一瓶颈严重制约了林县食管癌筛查模式的大规模推广和应用。本研究通过系统绘制食管癌变全景图谱，揭示了CAF-Epi生态位在癌前病变风险预测中具有重要价值。这一发现不仅为食管癌变机制提供了全新的理论框架，也为在全国推广肿瘤早筛早诊的“新林州模式”奠定了重要科学基础，为解决长期困扰我国食管癌筛查的技术瓶颈提供了关键依据。
中国医学科学院肿瘤医院林东昕院士、吴晨教授，华中科技大学公共卫生学院常江教授，北京师范大学王晓群教授，以及中国科学院上海营养与健康研究所Andrew Teschendorff教授为本研究的共同通讯作者，团队成员具有不同的科学研究背景，形成了交叉互补优势，共同完成此项目。中国医学科学院肿瘤医院卢俊廷博士、刘清怡博士、向涛博士和张少森副研究员为共同第一作者。王晓群团队的刘泽源博士（昌平实验室）与李马宇卿（北师大博士生），食管癌变动态演变研究队列的所有工作人员和参与者给予了支持。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.009
制版人： 十一
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