编辑丨王多鱼
排版丨水成文
麦角生物碱类化合物最早于上世纪从真菌中分离得到，产生于多种曲霉和青霉，是重要的临床药用分子和天然毒素，被广泛用来治疗癌症、偏头疼、产后大出血和帕金森病等，美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的相关药物有 10 余种。近年来，麦角生物碱类化合物的微生物合成体系构建与优化成为各国科学家研究的焦点。
研究表明，过氧化氢酶 EasC是麦角生物碱生物合成关键酶。但由于麦角生物碱生物合成关键酶 EasC 的结构信息缺失，造成底物结合模式与酶催化机制长期以来处于黑箱之中，科学家们无法得知真正的催化机制，更无法进一步进行酶的改造。
2025 年 3 月 5 日，中国科学院天津工业生物技术研究所高书山研究员团队与杭州师范大学郭瑞庭教授团队合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为： Chanoclavine synthase operates by an NADPH independent superoxide mechanism 的研究论文。该研究采用单颗粒冷冻电镜技术，在麦角生物碱生物合成关键酶 EasC 研究中取得新突破，揭示了其通过一种不依赖 NADPH 的超氧化物机制运作。
杭州师范大学为该论文的第一单位，这也是杭州师范大学首次 作为第一完成单位在Nature期刊发表论文。
在这项最新研究中，郭瑞庭团队与高书山团队合作，就麦角生物碱生物合成关键酶 EasC 的结构和催化机制展开了探索。
研究团队团队解析了麦角生物碱合成酶 EasC 与底物的单颗粒冷冻电镜结构，发现麦角生物碱底物结合区独立于血红素结合区之外，单独存在于另一个区域中，完全颠覆了以往已知类型由血红素和底物直接结合并催化的酶反应机制。研究团队结合生物化学、同位素化学以及波谱学实验，发现了一种全新的、不依赖辅酶-氧的非典型氧气激活途径。
研究团队发现，EasC 将麦角生物碱底物提供的一个电子传递给血红素结合区中的Fe(III)、后者同时和氧气结合形成Fe(III)-O2-（该复合体名称为Cpd III）；Cpd III进一步分解成Fe(III)和超氧阴离子（O2•-）。该途径产生的超氧阴离子可以进一步通过超氧阴离子传递通道输送至麦角生物碱底物反应位点，催化一连串复杂的环化反应以生成麦角生物碱。
图1. EasC与底物独特的结合模式
图2. EasC利用超氧阴离子（O2•-）催化麦角碱C环合成的机制
据研究团队介绍，在以往的研究中，不同模式的氧气激活途径及其生物合成参与机制鲜见报道。学术界广泛采用的典型氧气激活途径为酶结构中的有机分子或金属离子等辅酶与氧气结合，形成辅酶-氧激活复合体；辅酶-氧激活复合体进一步来催化底物的氧化/加氧等生物化学反应。
该研究展示了一种全新的氧气激活途径，即将氧气转化为超氧阴离子的非典型机制；该氧气激活途径通过产生超氧阴离子，而非典型激活途径的辅酶-氧复合物，参与微生物药物的生物合成，拓展了关于氧气参与微生物合成代谢的机制和作用的研究，为深入理解微生物在不同环境条件下的代谢过程提供了新的视角和理论基础。同时，该研究也让过氧化氢酶的相关研究从 H2O2 依赖性酶转向 O2 依赖性酶，拓展了过氧化氢酶这一氧化酶的研究领域。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08670-3
