2024年，血脂异常领域取得了多项重要研究进展，涵盖了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、脂蛋白(a) [Lp(a)]、甘油三酯（TG）等血脂指标的管理，以及新型降脂药物的开发和应用。2025年2月19日，《欧洲心脏杂志》（EHJ；IF=37.6）发表了一项研究，总结了2024年该领域的十大重要研究进展。
原文链接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaf077/8023924
图. 2024年血脂异常领域TOP10论文
1. ApoB作为心血管风险的预测指标
一项针对293,876名英国生物银行（UK Biobank）参与者的研究发现，ApoB（载脂蛋白B）比LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）更能准确预测心血管风险。
研究发现，即使在LDL-C、非HDL-C和甘油三酯水平相同的情况下，ApoB仍能提供额外的信息，帮助预测新发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件。在干预试验中，以ApoB而不是LDL-C为目标是否能提供更好的信息，还有待观察。
2.早期和持续降低
非HDL-C对心梗后患者有益
一项基于瑞典SWEDEHEART注册数据库的研究对56,262名心肌梗死（MI）患者进行了分析，挑战了目前心梗后逐步降低胆固醇的治疗策略。结果显示，早期且持续降低非HDL-C至<2.2 mmol/L的患者，所有临床结局的风险最低。
进一步的分析显示，在2个月内非HDL-C降低幅度最大的患者所有结局的发生率最低。此外，在1年内非HDL-C降低≥46%的患者中，更多人使用了高强度他汀类药物或高强度他汀联合依折麦布的治疗方案[2]。这些研究结果证实，使用联合疗法可显著提高血脂目标的实现率，从而降低心血管风险。
3. 新型抗PCSK9药物洛迪赛珠单抗
的疗效与安全性
洛迪赛珠单抗是一种新型抗PCSK9药物，每月皮下注射一次，无需冷藏。一项III期安慰剂对照的临床试验评估了洛迪赛珠单抗在心血管疾病患者中的疗效。在服用最大耐受剂量的他汀类药物和其他口服降脂药物后，心血管疾病（CVD）患者的LDL-C水平仍≥70 mg/dL（1.8 mmol/L），或CVD高风险患者≥100 mg/dL（2.58 mmol/L）。研究共纳入992名参与者，每月接受300 mg的洛迪赛珠单抗或安慰剂治疗，持续48周。
结果显示，洛迪赛珠单抗在第50-52周显著降低了LDL-C水平（平均降低56.2%和62.7%），90%的患者达到了LDL-C降低≥50%的目标，并且达到了推荐的LDL-C目标（CVD患者≤55 mg/dL，高风险患者≤70 mg/dL）。该药物还显著降低了非HDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、ApoB、Lp(a)和甘油三酯水平[3]。
4. 依维苏单抗在家族性
高胆固醇血症中的长期疗效
尽管贝特类药物能够降低甘油三酯和富含甘油三酯的残余脂蛋白水平，但并未显示出减少心血管事件的效果，这促使了开发既能降低残余脂蛋白又能降低ApoB浓度的药物。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制脂蛋白脂酶和内皮脂酶的活性，ANGPTL3 功能缺失基因变异杂合子个体的大多数循环脂蛋白水平较低，发生ASCVD的风险也较低。
依维苏单抗是一种靶向ANGPTL3的单克隆抗体，已被批准用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。一项长期安全性和有效性研究纳入了102名成人和14名青少年HoFH患者，中位治疗时间为104周。结果显示，LDL-C水平平均降低了约44%，其中成人降低了41.7%，青少年降低了55.4%。此外，依维苏单抗还显著降低了ApoB、非HDL-C、总胆固醇、空腹甘油三酯和Lp(a)水平[4]。总体而言，依维苏单抗在长期使用中表现出良好的耐受性，疗效和安全性均得到了持续验证。
5. 新型siRNA药物
Zodasiran降低甘油三酯
Zodasiran是一种小干扰RNA（siRNA）药物，能够降低ANGPTL3的表达。一项多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验评估了Zodasiran在混合型高脂血症成人患者中的降脂疗效和安全性。
研究共纳入204名参与者，空腹甘油三酯水平为150-499 mg/dL（1.69-5.63 mmol/L），且LDL-C水平≥70 mg/dL（1.81 mmol/L）或非HDL-C水平≥100 mg/dL（2.59 mmol/L）。这些参与者被随机分配至接受皮下注射Zodasiran（50 mg、100 mg或200 mg）或安慰剂，分别在第一天和第12周给药，随访至第36周。
结果显示，Zodasiran在24周时显著降低了甘油三酯水平，且呈剂量依赖性：50 mg、100 mg和200 mg剂量组分别降低了51%、57%和63%。同时，ANGPTL3水平也呈剂量依赖性下降。此外，ApoB水平从基线分别下降了19%、15%和22%。在安全性方面，糖化血红蛋白（HbA1c）有轻度升高，主要见于已有糖尿病的患者，但胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）未发生变化[5]。
6. siRNA药物Plozasiran
的降脂疗效与安全性
载脂蛋白C-III（ApoC-III）通过抑制脂蛋白脂酶的活性，减少脂蛋白脂酶介导的脂解作用，促进VLDL的分泌和乳糜微粒的形成，并抑制富含甘油三酯的脂蛋白的肝脏清除。Plozasiran是一种N-乙酰半乳糖胺偶联的siRNA药物，能够降低肝脏中APOC3的表达。
一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验评估了Plozasiran在甘油三酯水平为150-499 mg/dL且LDL-C≥70 mg/dL（1.81 mmol/L）或非HDL-C≥100 mg/dL（2.59 mmol/L）的患者中的疗效和安全性。研究共纳入353名受试者，随机接受皮下注射Plozasiran（10 mg、25 mg或50 mg）或安慰剂。前三组在第1天和第12周接受季度剂量（每季度一次），第四组在第1天和第24周接受半年剂量（每半年一次）。
结果显示，与安慰剂相比，Plozasiran显著降低了甘油三酯水平：10 mg、25 mg和50 mg季度剂量组分别降低了49.8%、56.0%和62.4%，50 mg半年剂量组降低了44.2%。此外，Plozasiran还显著降低了ApoB水平：10 mg、25 mg和50 mg季度剂量组分别降低了10.3%、13.0%和19.1%，50 mg半年剂量组降低了6.5%。
在安全性方面，血糖控制恶化的发生率在安慰剂组为10%，而在10 mg、25 mg和50 mg季度剂量组分别为12%、7%和20%，50 mg半年剂量组为21%。尽管高剂量组的血糖控制恶化发生率较高，但HOMA-IR未发生变化。此外，平均血小板计数也未出现显著变化[6]。
这些研究表明，Plozasiran在降低甘油三酯和ApoB水平方面表现出显著的疗效，且耐受性良好。未来应进一步开展心血管结局试验，以评估其在临床实践中的潜在应用价值。
7. HDL-C提升药物CSL112
未能减少心血管事件
尽管提升HDL-C水平的疗法与降低ASCVD风险无关，但研究者仍在探索通过改善胆固醇外排能力来带来临床获益的可能性。CSL112是一种人源载脂蛋白A1（ApoA1）制剂，可通过静脉注射给药，使ApoA1水平翻倍，并将胆固醇外排能力提高4倍。
一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验评估了CSL112在急性1型心梗患者中的潜在临床获益。88%的患者在心梗后接受了经皮冠状动脉介入治疗（PCI），并同时接受他汀类药物和双重抗血小板治疗。患者被随机分配接受每周一次的CSL112或安慰剂，共4次，首次输注在心梗后5天内进行。
结果显示，在90天的随访期内，CSL112组（439名患者）与安慰剂组（472名患者）在复合主要终点（心梗、卒中或心血管死亡）的风险上没有显著差异（HR=0.93，95%CI: 0.81–1.05，P=0.24）。因此，CSL112在近期心梗患者中的应用未能减少ASCVD事件，延续了通过提升HDL-C水平来降低心血管风险的失败历史[7]。
8. Lp(a)与hs-CRP在
冠心病风险中的复杂关系
Lp(a)是ASCVD和主动脉瓣狭窄的重要风险因素，其高炎症活性可能与其富含氧化磷脂的特性有关。早期研究表明，高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平可能会影响与Lp(a)升高相关的风险。为研究全身性低度炎症是否调节Lp(a)与冠心病（CHD）风险之间的关联，研究分析了71,678名普通人群的数据。
在基线时没有CHD的个体中，Lp(a)水平与未来CHD风险独立相关，该相关性与hs-CRP水平无关：在hs-CRP<2 mg/dL的个体中，Lp(a)最高五分位与最低五分位的风险比为1.45（P<0.001）；在hs-CRP≥2 mg/dL的个体中，风险比为1.48（P<0.001）。这表明，Lp(a)与CHD风险的关联在hs-CRP高低两组中相似。然而，在基线时已确诊CHD的个体中，Lp(a)水平升高仅与hs-CRP≥2 mg/dL的个体未来心血管事件风险显著相关，而在hs-CRP<2 mg/dL的个体中，这种关联仅为临界相关。
这些观察结果表明，在一级预防中，Lp(a)与hs-CRP之间没有相互作用；而在已确诊CHD的个体中，Lp(a)与炎症之间的关系较为复杂，可能会影响未来Lp(a)降低疗法的效果[8]。
9. siRNA药物Zerlasiran
显著降低Lp(a)水平
目前，多项旨在降低循环中Lp(a)水平的ASCVD结局试验正在进行中。Zerlasiran是一种N-乙酰半乳糖胺偶联的siRNA药物，具有长效作用。一项II期双盲、安慰剂对照试验评估了Zerlasiran在178名稳定型ASCVD且Lp(a)≥125 nmol/L的患者中的疗效和安全性。患者以1:1:2:2:2的比例被随机分为5组，分别接受以下治疗方案：
1. 每16周皮下注射安慰剂，共3次（N=23）；
2. 每24周皮下注射安慰剂，共2次（N=24）；
3. 每24周皮下注射Zerlasiran450 mg，共2次（N=45）；
4. 每16周皮下注射Zerlasiran300 mg，共3次（N=42）；
5. 每24周皮下注射Zerlasiran300 mg，共2次（N=44）。
结果显示，Zerlasiran在36周时显著降低了Lp(a)水平，最小二乘平均时间百分比变化范围为-81.3%（95%CI: -87.6% to -76.0%） to -85.6%，而Lp(a)浓度从基线到36周的中位百分比变化范围为-90%（-97.3% to -81.3%） to -96.4%。在安全性方面，Zerlasiran耐受性良好，轻度注射部位反应的发生率为2.3%-7.1%[9]。
10. 口服Lp(a)降低药物
莫伐倍林的疗效
一项II期安慰剂对照、双盲试验评估了莫伐倍林在233名患有ASCVD、糖尿病或家族性高胆固醇血症且Lp(a)浓度≥175 nmol/L的受试者中的疗效和安全性。受试者被随机分配接受每日口服莫伐倍林 10 mg（N=34）、60 mg（N=64）或240 mg（N=68），或安慰剂（N=67），持续12周。主要终点是第12周时Lp(a)相比基线的安慰剂调整百分比变化。
结果显示，莫伐倍林显著降低了Lp(a)水平：
使用完整Lp(a)检测法，10 mg、60 mg和240 mg剂量组的Lp(a)水平分别降低了47.6%（95%CI: 35.1%-57.7%）、81.7%（78.1%-84.6%）和85.8%（83.1%-88.0%）。
使用基于apo(a)的检测法，10 mg、60 mg和240 mg剂量组的Lp(a)水平分别降低了40.4%（28.3%-50.5%）、70.0%（65.0%-74.2%）和68.9%（63.8%-73.3%）。
在安全性方面，莫伐倍林未出现显著的安全性或耐受性问题。这些结果表明，莫伐倍林在降低Lp(a)水平方面表现出显著的疗效，且耐受性良好。然而，这些药物是否能在临床实践中发挥作用，将取决于未来ASCVD结局试验的结果[10]。
本文整理自：Eur Heart J. 2025 :ehaf077.
参考文献：
1.Eur Heart J. 2024;45:2410–8.
2.Eur Heart J. 2024;45:4204–15.
3.JAMA Cardiol. 2024;9:800–7.
4.Eur Heart J. 2024;45:2422–34.
5.N Engl J Med. 2024;391:913–25.
6.N Engl J Med. 2024;391:899–912.
7.N Engl J Med. 2024;390:1560–71.
8.Eur Heart J. 2024;45:1043–54.
9.JAMA. 2024;332:1992–2002.
10.JAMA. 2024;333:222–31.
