首次！南昌大学江西医学院发文：揭示非小细胞肺癌中吉西他滨耐药的生物标志物

【导读】非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer， NSCLC）是全球癌症发病率和死亡率的首要原因。化疗明显改善了患者的预后，但获得性耐药仍然是NSCLC治疗的主要障碍。

2月27日，南昌大学江西医学院研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“Hsa_circ_0125356 promotes gemcitabine resistance by modulating WNT canonical and non-canonical pathways via miR-582-5p/FGF9 axis in non-small cell lung cancer”，本研究中，研究人员首次证明了hsa_circ_0125356通过结合miR-582-5p/FGF9轴调控WNT经典和非经典信号通路，在NSCLC中显著上调并作为吉西他滨耐药的生物标志物，这为确定治疗NSCLC吉西他滨耐药的治疗靶点提供了新的方向。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02259-0#Sec23

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）约占原发性肺癌病例的 40% - 55%，近年来其发病率有所上升，对人类健康构成严重威胁。目前，以手术为基础的综合治疗仍是 NSCLC 的主要治疗模式，但其复发和远处转移率仍较高。化疗在不可切除和术后复发的 NSCLC 患者的治疗中得到了广泛应用。然而，化疗耐药性的出现对化疗疗效构成了重大挑战，最终导致预后不良。

吉西他滨是临床治疗非小细胞肺癌（NSCLC）最常用的化疗药物之一。吉西他滨与其他化疗药物联合使用是治疗晚期 NSCLC 的公认一线化疗方案。吉西他滨与多西他赛联合治疗肺腺癌可使中位疾病进展时间为 4.1 个月，中位总生存期为 9.4 个月，1 年和 2 年生存率分别为 37.9%和 10.7%。此外，吉西他滨与多西他赛联合用药被认为是治疗 NSCLC 的有效且耐受性良好的方案，尤其是对于腺癌 NSCLC 患者，总体缓解率高达 43%。然而，吉西他滨耐药性一直限制着有效治疗晚期 NSCLC 的能力。吉西他滨耐药性的潜在机制难以解决，因为许多驱动致癌过程的基因本身也会干扰吉西他滨诱导的细胞凋亡。近年来，有研究报道，环状 RNA（circRNA）是一种新型的生物标志物和治疗靶点，为癌症治疗中吉西他滨耐药性提供了进一步的见解。

Hsa_circ_0125356 通过 miR-582-5p/FGF9 轴维持吉西他滨耐药性

转录组测序显示，FGF9 在 A549-GR 细胞中的表达显著高于 A549 细胞。通过 ELISA 试剂盒检测，非小细胞肺癌细胞系培养上清液中的 FGF9 水平明显高于无细胞培养基，尤其是在吉西他滨耐药的 A549-GR 细胞的上清液中。此外，蛋白质印迹的结果表明，FGFR3 在 A549-GR 细胞中的表达高于 A549 细胞或其他非小细胞肺癌细胞。在吉西他滨暴露下，敲低 A549-GR 细胞中的 FGF9 后，IC50 值显著降低，而在 A549 细胞中过表达 FGF9 后，IC50 值则显著升高，这表明 FGF9 的敲低使肿瘤细胞对吉西他滨更敏感，而 FGF9 的过表达则明显增加了吉西他滨耐药性。通过细胞活力测定、集落形成测定和迁移能力测定也得到了类似的结果。免疫荧光结果显示，FGF9 敲低增强了吉西他滨耐药细胞系中 DNA 损伤标志物γH2AX 的表达。而在过表达 FGF9 的吉西他滨耐药细胞系中观察到了相反的结果。流式细胞术显示，FGF9 过表达显著降低了 A549 细胞的凋亡率，而敲低 FGF9 则增加了 A549-GR 细胞在吉西他滨暴露下的凋亡敏感性。研究结果还表明，FGF9 的过表达强烈消除了 hsa_circ_0125356 敲低和 miR-582-5p 过表达所诱导的抑制作用，而 FGF9 的沉默则导致了相反的结果。这些发现表明，hsa_circ_0125356 是通过海绵吸附 miR-582-5p/FGF9 通路来促进吉西他滨耐药性的。