非小细胞肺癌的化疗联合免疫新辅助治疗，手术后病理获得了完全缓解（pCR），后续还需要免疫辅助治疗吗？这是目前的一个较大的临床争议。2025年JTO发表社论，对这个争议特别发表了两篇辩论文章，对2024年WCLC中Checkmate816和77T的比较分析结果阐述了完全不同的看法。一起来看一下。
个人感受:在pCR的患者术后是否需要继续治疗，强烈建议MDT评估pCR的确定性。血液ctDNA检测有一定的协助作用。
正方：pCR后，需要免疫辅助治疗
1.什么是病理完全反应（pCR），它有哪些局限性？
病理完全反应被定义为在切除的原发性肺肿瘤及所有区域淋巴结中完全没有可存活的肿瘤细胞。完全R0切除的标准非常严格，已由国际肺癌研究协会（IASLC）和欧洲胸外科医师学会等科学组织明确定义。然而，可手术切除早期非小细胞肺癌的免疫治疗试验不得不降低手术要求，尤其是在淋巴结清扫的范围上，以适应大多数国际实践的现实，导致“不确定”的R0切除。为了规范对新辅助肺癌治疗病理反应的评估，国际肺癌学会（IASLC）制定了多学科的切除标本评估建议。推荐MDT来判断是否达到了pCR。而病理学医生也有一定的观察者偏差。存在明显的基质炎症的情况下，区分反应性与肿瘤性肺泡上皮细胞时，仍可能出现病理科医生之间的差异。因此，病理学家需要仔细评估这些区域，并寻找活性肿瘤细胞，以避免错误地将肿瘤判定为pCR。而浸润性粘液腺癌和炎症的区分，观察者之间差异也很常见。
2.病理学缓解并不意味着治愈
尽管在接受新辅助治疗后达到完全病理缓解（pCR）与较好的无病生存期（EFS）和总体生存率相关联，成为一个强有力的预后因素，但必须理解，达到pCR并不一定意味着治愈。pCR表明原发肿瘤对新辅助治疗反应良好，并且在切除标本中未见活性肿瘤细胞。然而，仍有相当数量的达到pCR的患者会出现疾病复发。一项涵盖6274名患者的化疗时代的荟萃分析显示，达到pCR的患者五年总体生存率为63%，这表明许多达到pCR的患者仍未治愈，且存在死亡风险。导致这种情况的原因可能包括即使病理学家已对整个肿瘤床进行了取样，也无法切割并显微镜下评估所有的组织块，仍有未被发现的残余活性肿瘤。此外，普通病理学家之间的观察者差异尚未得到研究。那么，这些未被发现的转移性疾病也可能导致复发和转移。
3.及时启动术后辅助治疗，可以增加治愈机会
从理论上讲，pCR患者意味着新辅助治疗效果非常好，那么在辅助治疗中及时启动同方案也是合理的。这种方法有可能迅速消除微小转移病灶，并增加治愈的机会。在HER-2阳性乳腺癌中，使用曲妥珠单抗也观察到了类似的现象。通常建议对T2或更高级别或淋巴结阳性的患者进行新辅助治疗。APHINITY试验显示，与曲妥珠单抗加安慰剂相比，接受曲妥珠单抗加培唑单抗治疗的淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性HER-2阳性可手术乳腺癌患者的侵袭性无病生存期有所改善。目前的指南建议继续进行HER-2抗体治疗，无论是单独使用曲妥珠单抗还是与培唑单抗联合使用，总共持续12个月，即便是在达到完全病理缓解的患者中，原因在于复发风险较高。
4.临床实验的数据分析以及停止治疗的风险
在CheckMate 77T和KEYNOTE-671试验中，无论是否达到了pCR，术后一年免疫治疗均得到了显著获益。因此，相对降低复发风险成为需要关注的关键指标，而不仅仅是关注pCR带来的复发率下降的绝对数字。此外KEYNOTE-671试验在意向治疗人群中已显示出总生存期（OS）的获益。在中位随访三年时，帕博利珠单抗组尚未达到中位OS，而安慰剂组的中位OS为52.4个月，风险比（HR）为0.72（95% 置信区间：0.56–0.93；单侧p值=0.0052）。相比之下，在中位随访时间更长，为57.6个月且入组患者人群相似的情况下，CheckMate 816研究（无术后辅助治疗）尚未显示出对总生存期的显著获益。
CheckMate-77T试验（患者至少接受过一次辅助nivolumab治疗）与CheckMate-816试验（术后无辅助）的比较经常被用于分析术后继续使用辅助治疗的必要性。在CheckMate-816和CheckMate-77T试验的中位随访时间分别为29.5个月和33.3个月的情况下，通过盲法独立中央评审的里程碑无病生存期（EFS）发现，围手术期nivolumab相较于新辅助nivolumab加化疗的患者相比，具有显著的加权平均治疗效果（风险比HR = 0.61，95% 置信区间：0.39–0.97）。在相应的非加权分析中，达到pCR的患者（40.7% [HR = 0.58，95% CI：0.14–2.40]）和未达到pCR的患者（30.5% [HR = 0.65，95% CI：0.40–1.06]）均显示出围手术期nivolumab相较于新辅助nivolumab加化疗在复发风险方面的降低。类似地，根据肿瘤PD-L1表达水平（低于或高于1%）或临床分期（IB-II vs III）进行分层时，各亚组的风险比均有所改善。
总结
基于CheckMate 77T和KEYNOTE-671这两项研究里程碑分析的结果，以及在KEYNOTE-671中观察到的独特总生存期获益，和CheckMate 816与77T之间的比较分析，现有的最相关数据支持围手术期策略的益处。尽管这些结果属于探索性研究，且可能受到某些偏倚的影响，但考虑到当前的局限性，这些方法论上仍然是可接受的，代表了在此背景下指导免疫治疗持续时间建议的最佳可用数据。基于上述论点，我们支持在接受新辅助治疗后，无论是否达到完全病理缓解（pCR），都应使用辅助免疫治疗，以提高治愈的机会。
反方：PCR后，不需要辅助治疗
我们认为，PCR可以被视为“任务完成”的医学标志，这一良好的术前治疗结果表明无需进一步的术后治疗。任何辅助治疗的益处都必须结合患者的基础风险进行评估。通常，低风险患者从辅助治疗中获得的绝对益处较少。这对于达到pCR的患者似乎也适用。
CheckMate-816和NADIM研究均采用和术后不使用免疫辅助的模式。CheckMate-816研究中，pCR患者的两年无病生存率为93%。相比之下，意向治疗分析中的两年无病生存率只有64%。NADIM研究是一项针对可切除非小细胞肺癌的单臂II期试验，同样报告了96%的pCR患者在两年内无进展生存。这些结果数据颇为令人印象深刻。此外，在CheckMate 816的最新更新中，接受化疗免疫治疗并达到病理完全缓解（pCR）的患者5年总体生存率高达95%。这表明大多数pCR患者获得了优异的长期疗效，同时也显示出在评估pCR背景下进行是否需要术后免疫辅助治疗的临床试验几乎不可行。
III围手术期试验中，KEYNOTE-671、CheckMate-77t和Neotorch均按病理完全缓解（pCR）状态对结果进行了分层分析。这些研究共同报告了在中位随访时，达到pCR的患者无病生存率（EFS）介于85%至95%之间（见表2）。CheckMate-77t和KEYNOTE-671均进行了以pCR为标准的EFS亚组分析，结果显示在手术时达到pCR的患者中，围手术期免疫治疗呈现出一定的获益趋势。然而，由于这些分析是与单纯化疗进行比较的，因此无法揭示围手术期免疫治疗中术前和术后成分的相对贡献。NADIM-2是一项评估可切除非小细胞肺癌（NSCLC）中围手术期纳武利尤单抗的单臂二期试验。该试验报告显示pCR亚组的两年无进展生存率达到了100%，这使得人们难以想象辅助治疗成分在此中的重要性，除了带来成本、时间和不良事件风险的负担外几乎没有显著作用。总体而言，在术前或围手术期免疫治疗的研究中，达到pCR的患者均表现出同样优异的疗效，这对围手术期治疗的辅助成分的增益提出了质疑。尽管跨试验比较应始终谨慎进行，但pCR在多个研究中的可重复性增强了其预后价值的信心。
在2024年WCLC，checkMate-816与CheckMate-77t的倾向性加权比较未发现术前免疫治疗与围手术期免疫治疗在达到病理完全缓解（pCR）患者的无病生存期（EFS）上存在统计学显著差异。虽然风险比为0.58；但置信区间：0.14–2.40）过于宽泛，以及亚组中普遍优异的结果都不支持采用术后治疗。生存曲线显示，接受术前和围手术期免疫治疗的pCR患者之间存在显著重叠。这些结果应在考虑到显著选择偏倚的背景下解读，因为围手术期组的患者至少需接受一周期的辅助免疫治疗。在CheckMate-77T中，229名随机接受围手术期纳武利尤单抗治疗的患者中，有142名（62%）接受了辅助治疗。因此，我们不同意Forde等人在大会上提出的结论，该结论支持术后治疗，而未考虑到pCR亚组的细微差别。在对达到pCR的患者采用围手术期免疫治疗之前，确实需要进一步的数据支持。
仅接受化疗并达到病理完全缓解（pCR）的患者同样表现出高无病生存率（EFS）。在CheckMate-816研究中，有四名患者在术前化疗后达到pCR，并且在中位随访2.5年后未记录到任何复发事件。其他研究中仅接受化疗新辅助但也获得pCR的患者中，中位随访期间内无病生存率的范围为55%至100%（见表2）。这些数据虽然受限于样本量较小，但在数字上暗示，病理完全缓解（pCR）无论在何种术前治疗中均具有预后价值。因此，在化疗后达到pCR的情况下，选择不进行辅助免疫治疗也是合理的。
循环肿瘤DNA（ctDNA）是指释放到外周血液中的可检测肿瘤DNA，是一种潜在的微小残留病（MRD）标志物。CheckMate-816的一项探索性分析显示，病理完全缓解（pCR）与ctDNA的清除相关。在该试验中，有93%的患者（14名患者中的13名）在基线时可检测到ctDNA，并且在术后达到了pCR后，未再检测到ctDNA。在AEGEAN试验中，术前治疗期间ctDNA水平的降低也与pCR相关。如果ctDNA确实是非小细胞肺癌（NSCLC）中微小残留病的准确标志物，这为pCR作为系统性疾病控制标志提供了体内证据，进一步表明在这种情况下辅助免疫治疗的冗余性。额外一年的辅助免疫治疗并非没有风险和挑战，这些挑战主要体现在三个方面。首先，额外的12个月不必要的免疫治疗无论是对于公共还是私人支付者来说，都是一项重大的经济投入。其次，长达一年的输注治疗会延迟或影响患者完全康复并恢复独立、无障碍生活的能力。最后，免疫相关的不良事件（AE）可能与治疗的累积时间有关。在CheckMate-816中，有33%的患者经历了3级或更严重的不良事件，处于围手术期试验范围的下限（32%-63%）。CheckMate-816还报告了任何级别的肺炎发生率为1.1%，低于接受围手术期免疫治疗的患者（3.0%-5.9%）。辅助免疫治疗试验为围手术期免疫治疗辅助成分的潜在风险提供了视角。KEYNOTE-091和IMpower010分别报告了3级或更严重不良事件的发生率为24%和11%。同样，任何级别的肺炎发生率为4%至5%。由于毒性报告实践的差异以及同时化疗对不良事件发生率的影响，评估不良事件的比较通常较为困难。美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会最近对AEGEAN试验的讨论对在术前诱导化疗免疫治疗后进行辅助免疫治疗的价值提出了质疑。这一立场得到了BR.31试验的结果的支持，该试验评估了在可切除NSCLC患者中使用辅助durvalumab的效果，但未报告出辅助durvalumab的统计学显著益处。对于达到pCR的患者，避免不必要的费用、麻烦和毒性显得尤为重要，特别是考虑到他们在仅接受术前化疗免疫治疗的情况下也能获得较高的无病生存率。在缺乏数据证明在此情况下辅助免疫治疗的价值时，我们应始终铭记医学中的经典格言——“首先，避免伤害”，或者引用丹妮尔·马丁医生在其著作《Better Now》中提出的现代版本——“别只是为了做点什么，站在那儿别动。”
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