周桓出生于1909年，辽宁省安东县人，出生于一个贫寒的农民家庭。早年时期，周桓得到亲戚的资助，主要在家乡一带读书。1928年，他前往天津，进入天津中山中学。读书期间，周桓积极参加各种反帝反封建爱国运动，逐步觉醒了革命思想。
1930年，周桓前往上海，进入我党组织的训练班学习，同年5月，他被派到湘鄂赣苏区，参加了红军，并加入了我党。参加红军后，周桓进入红五军，担任了政治部秘书、红三军团政治部秘书处处长等职务，参加了第一、第二次攻打长沙的战斗以及中央根据地的历次反“围剿”。
1934年 10月，第五次反“围剿”失败后，周桓参加了长征。1935年6月，红一方面军与红四方面军完成会师，为了加强红四方面军的建设，中央派出一部分干部前往红四方面军，这其中就包括周桓。
不过，当时张国焘却猜忌中央红军派去的干部，对红一方面军的干部不信任，因为这方面的原因，周桓最终还是留在了红一方面军，继续跟随中央红军北上，并于1935年秋天到达陕北。到达陕北之后，周桓参加了直罗镇战役、东征战役，巩固与发展了陕北根据地。
1936年，周桓改任红一方面军政治部统战部部长，期间，他广泛宣传我党的各项抗日主张，积极促成红军与东北军的谈判，从而坚定了东北军爱国将领与红军联合抗日的决心，为西安事变的发生创造了条件。
1937年，抗日战争全面爆发。在两党第二次合作的背景下，陕北的红军主力改编为八路军。此后周桓担任了八路军野战政治部敌工部部长、第一游击纵队政委以及八路军总司令部秘书长等职务。
任职期间，周桓积极投身根据地的建设，做好官兵的思想政治工作，提高了官兵的战斗力，同时，他也大力培训干部，加强地方武装建设，参与领导了太行根据地的反“扫荡”以及百团大战，为抗战的胜利作出了重要的贡献。
解放战争时期，周桓被派到东北，担任了东北军政学校政委、东北军区政治部副主任兼后勤部政治部主任等职务。期间，他利用过去与东北军打交道的经验，参与了东北二线兵团的组建。同时，在干部培养、支前参战、统战等方面，周桓也做了大量的工作，促进了东北的解放。
新中国成立后，周桓留在东北军区工作，担任了东北军区副政委兼政治部主任，参与了抗美援朝的后勤保障工作，并协助洪学智建立了一条打不垮、炸不烂的钢铁运输线，为前线提供了充足的物资保障，促进了《朝鲜停战协定》的签订。
1955年，全国的大军区进行了重新划分，东北军区改为沈阳军区，是当时的大军区之一。也是这一年，周桓担任了沈阳军区政委，成为一名正大军区职干部。同年，周桓被授予上将军衔，成为开国上将。
时间很快就来到1959年，这一年，庐山会议召开。在庐山会议期间，彭老总递交了“万言书”，因此受到批判。革命时期，周桓长期在彭老总的领导下工作，因此，庐山会议之后，周桓也受到了牵连，被降职担任了辽宁省委书记处书记，主管辽宁省的文艺工作。
在1966年开始的那段特殊历史时期中，周桓也受到了冲击，但他始终保持着一个党员的坚强意志，与造反派进行了不懈斗争。1977年，周桓重新复出，担任了辽宁省政协副主席以及文化部顾问等职务。晚年的周桓主要生活在北京，于1993年因病去世，享年84岁。
