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精准治疗已达到“深度缓解”，为何仍决定启动手术治疗？
对于 ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，三代ALK-TKI洛拉替尼 在 CROWN研究中显示出其非凡的疗效：5年无进展生存期（PFS）高达60%，客观缓解率（ORR）更是高达81%。这一结果意味着大部分患者在治疗过程中肿瘤得到了显著缩小，部分患者甚至实现了完全缓解（CR） 。洛拉替尼强大的缩瘤能力，不仅为患者带来了症状上的显著改善和生活质量的提升，更在某些病例中，使得肿瘤分期显著下降，从而为手术切除等根治性治疗手段创造了有利条件，进一步提高了患者实现 “治愈”的可能性。
本期“临床实战荟”将分享一个案例，讲述晚期肺癌转化治疗的全程。患者为年轻男性，初诊即为ALK阳性的IVA期左下肺腺癌，患者一线开始接受洛拉替尼治疗，并持续了17个月。治疗期间，患者取得了持续部分缓解（PR）的疗效，骨转移更是消失不见，微小残留病灶（MRD）检测呈阴性。经评估，患者的肿瘤分期已大幅降至IA2期，为手术切除创造了契机。经手术后，病理评估达到了病理完全缓解（pCR），成功实现了转化治疗。该病例由中山大学肿瘤防治中心陈曦医师提供，同时邀请中山大学肿瘤防治中心侯雪教授进行点评，进一步深入解析该患者启动手术治疗决策背后的种种考量因素。
病例简介
一、基本情况
基本信息：男，37岁
初诊时间：2023年5月29日
现病史：患者因“干咳20余天”于外院就诊，完善CT检查及PET/CT检查，考虑左肺部恶性肿瘤，双肺及骨转移可能，遂转至我院。
既往史、家族史：无特殊
相关检查：
PET-CT（外院，2023年5月25日）：1. 胸部左肺下叶后基底段见软组织肿块影，大小约 31mm × 28mm，见分叶、毛刺及支气管截断征，周围胸膜牵拉，SUVmax 7.7，病灶累及临近肋胸膜；2. 左肺门及纵隔内见多发结节，最大者约 26mm × 24mm，SUVmax 11.7，考虑淋巴结转移；3. 胸10右侧横突结节，大小约 15mm × 14mm，SUVmax 14.1，考虑骨转移灶。
图1. 2023年5月25日，PET-CT
超声支气管镜（本院，2023年6月2日）：左叶可探及一大小约34 x 28mm的肿物，低回声，边界不规则。隆突下可探及一约13.3 x 12mm淋巴结低回声，不均质，血供丰富，予行超声支气管镜引导下经支气管针吸活检术（EBUS-TBNA）。
图2. 2023年6月2日，超声支气管镜
颅脑MRI（本院，2023年6月3日）：DWI示右侧顶叶小结节状高信号影，建议复查，余颅脑实质未见明确异常。
图3. 2023年6月3日，颅脑MRI
病理诊断：（隆突下淋巴结穿刺）见异形细胞，形态符合非小细胞癌，结合免疫组化结果，符合低分化腺癌。免疫组化结果提示肺来源，免疫组化：p40（-）、CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、ALK（D5F3）（+）、ALK-N（-）。
基因检测，二代测序（NGS）：ALK基因：EML4-ALK（E13:A20）、TP53基因：p.R248Q
图4. 2023年6月15日，基因检测
临床诊断：左下肺腺癌 cT2N2M1b，IVA期，骨转移。EML4-ALK融合V1亚型，TP53突变
二、靶向治疗经过
治疗方案：2023年6月-2024年11月，患者持续接受洛拉替尼靶向治疗17个月。洛拉替尼初始剂量为100mg QD，2023年11月，因偶感头部异响，减量至75mg QD；2024年5月，因体重增加及高脂血症，进一步减量至50mg QD。
疗效评估：治疗期间，患者定期随访复查。2023年8月16日，胸部CT提示（图5），患者左下肺病灶较基线明显缩小，首次疗效评估达：PR。随后，患者多次复查，左下肺病灶持续缩小。2023年12月6日（图6），PET-CT提示左肺下叶病灶大小已由基线的31mm x 28mm缩小至18mm x 10mm，伴轻度摄取，纵隔淋巴结由基线的26mm x 24mm缩小至约6mm，仅伴轻度摄取。同时，患者的胸10椎右横突成骨性改变，未见摄取增高。至2024年11月，患者病情维持稳定，疗效评估：持续PR。2024年9月26日，患者进行MRD检测，结果呈阴性，循环肿瘤DNA（ctDNA）含量：0（图7）。
2024年11月2日，完善颅脑MRI增强检查未见明确异常。
图5. 2023年5月至2024年11月期间，胸部CT
图6. 2023年5月25日 vs 2023年12月6日，PET-CT
图7. 2024年9月26日，MRD检测结果及与基线NGS对比
不良反应：在治疗过程中，患者出现了体重增加的情况，生化复查结果显示血脂升高，患者随后开始服用降脂药物进行控制。此外，患者还诉偶有头部异响，遂逐步减量洛拉替尼至75mg、50mg。
多学科决策：患者2024年10月24日，再评估分期为ycT1bN0M0，实现了临床降期，综合考虑患者疗效、年龄、身体状态、治疗意愿等，下一步有局部治疗机会。经内科、胸外科、放疗科及介入科多学科会诊，并与患者及家属充分沟通后，决定给予外科手术治疗。
三、手术治疗经过
术前检查：肺功能方面，患者的肺通气、弥散、残气功能均正常。心电图检查结果显示患者存在窦性心动过缓，进一步的心脏彩超显示，患者的射血分数（EF）为74%，表明心功能正常，心脏泵血功能良好。
手术日期：2024年11月13日
手术方式：胸腔镜下左下肺楔形切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术
图8. 2024年11月13日，手术切除物（大小15mm x 5mm）
术后病理：治疗后评估达pCR，术后分期ypT0N0Mx（AJCC第九版）
图9. 2024年11月18日，术后病理报告
四、病例总结
患者男性，37岁，因干咳20余天就诊，经检查诊断为左下肺腺癌（cT2N2M1b，IVA 期， EML4-ALK融合V1亚型，TP53突变），伴纵隔多发淋巴结转移、骨转移。 自2023年6月至2024年11月，患者接受洛拉替尼靶向治疗17个月，期间病灶明显缩小，疗效评估： 持续PR，骨转移已消失，且MRD检测呈阴性。 2024年10月，更新诊断为yT1bN0M0，IA2期。 经多学科评估，患者经洛拉替尼治疗后，肿瘤分期下降，可行局部治疗，心肺功能良好，具备可手术条件。 2024年11月，行“胸腔镜下左下肺楔形切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术”，术后病理达pCR，分期ypT0N0Mx。 在洛拉替尼治疗期间，患者出现体重增加及头部异响，予降脂治疗及剂量调整控制，并未影响整体疗效。
专家点评
本例ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗，充分体现了在精准医 学时代，精准的药物疗效评估手段监测下，结合强效的靶向药物与适时的局部治 疗，晚期肺癌患者可真正实现临床治愈。
该患者 初诊IV期，骨寡转移，EML4-ALK融合V1亚型，并存在TP53突变这一潜在的预后不良因素。 对于ALK阳性NSCLC患者而言，无论其携带的是V1还是V3变体，合并TP53突变往往意味着多重耐药突变率更高，PFS更短 [1] 。 CROWN研究中针对合并TP53突变的亚组分析显示，洛拉替尼一线治疗的mPFS长达51.6个月 [2] ，尤其在亚洲人群中，这一数字甚至仍未达到（中位随访62.4个月） [3] 。 本例患者在采用洛拉替尼作为一线治疗后，取得了令人满意的肿瘤退缩，原发灶肿瘤直径缩小48%，骨转移灶消失，并在PET/CT下未见放射性摄取。 这进一步印证了洛拉替尼在合并突变的ALK阳性肺癌患者中的独特优势。
在洛拉替尼提供深度缩瘤前提下，对该例IVA期寡转移肺癌患者，我们进一步考虑了局部治疗的加入。局部治疗的目的旨在尽量减少或消除初始治疗后未达到CR的残留病灶，延缓耐药并改善生存。一项多中心随机对照研究显示，对于一线全身治疗未出现进展的寡转移NSCLC患者，联合局部巩固治疗组（LCT）患者PFS达14.2个月，而维持治疗或随访观察组PFS仅4.4个月，两组的总生存期（OS）分别为41.2个月 vs 17个月，局部治疗带来明显的生存获益[4]。对于携带“钻石突变”的ALK阳性NSCLC患者，BRIGHTSTAR研究探索ALK-TKI治疗后联合LCT的疗效和安全性，结果显示：经过8周的二代ALK-TKI布格替尼诱导治疗后联合LCT治疗，患者1年、2年和3年PFS率分别为94%、80%和66%[5]。相比ALTA-1L研究中，在12周内未进展的布格替尼治疗患者的PFS率在第1、2和3年分别为76%、56%和47%[6]。ALK-TKI诱导后联合LCT治疗进一步提升了生存获益，改善了患者的临床结局。本例患者局部治疗的实施，是在充分的全身治疗基础上，谨慎的疗效监测前提下进行。疗效监测从影像及分子病理两个维度展开，从影像角度，PET/CT提示骨转移灶及纵隔淋巴结CR，代谢无异常，仅残存肺部原发灶代谢轻度增高，而从分子病理角度，患者MRD监测提示ctDNA阴性，这都为下一步追求“治愈”创造了条件。在局部治疗方面，有手术切除、局部放疗和消融治疗可选择，本例患者综合考虑了年龄、基础状态、治疗意愿等各方面情况，选择了胸腔镜下左下肺楔形切除术及肺门纵隔淋巴结清扫术。患者术后病理评估达pCR，既达到了清除可能残存病灶的目的，又从病理学角度确证了前期洛拉替尼的疗效，同时也提醒我们，在三代ALK-TKI治疗下，常规的影像学检查，甚至PET/CT，都可能低估药物疗效，尤其是CR。
随着患者肿瘤达到pCR，新的问题又随之而来。后续治疗选择，是继续维持原方案靶向治疗？还是做“减法”？“药物假期”研究[7]从循证医学的角度给出了回答。本患者肿瘤的pCR，且ctDNA水平为零，意味着病灶负荷已降至极低水平。而“药物假期”研究表明，对于靶向治疗和积极局部治疗下实现影像学CR的晚期驱动基因阳性肺癌患者，可以从ctDNA指导下的“TKI停药/降阶策略”中获益，23%的患者在中位随访19.2个月后没有复发，当“药物假期”结束后，患者依然可以重新启动治疗并继续保持肿瘤的长期控制。这种策略不仅能够减少患者的长期治疗负担，还可能延长靶向药物的效果，并为将来药物的多重组合或新一代疗法的使用提供空间。聚焦到本例患者，得益于洛拉替尼出色的疾病控制以及充分的局部治疗，目前达到pCR状态，且ctDNA阴性，也让后续影像及MRD监测下的降阶梯治疗有据可依。
综上，本例患者的成功转化体现了洛拉替尼在ALK阳性NSCLC中的强大治疗潜力，也为临床治疗提供了新的思路。在未来的临床实践中，靶向治疗有效控制下的积极局部治疗，并辅以多维度的肿瘤监测方法，或许可让更多晚期ALK阳性肺癌患者实现临床治愈。
点评专家
侯雪教授
中山大学附属肿瘤医院内科 主任医师，博士研究生导师
美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心胸部肿瘤内科访问学者
中山大学肿瘤防治中心“优秀青年人才计划”获得者
“人民好医生 · 金山茶花计划”（肺癌领域）优秀典范奖
广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会常委
广东省女医师协会肺癌专业委员会常委
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会委员
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）肺癌专业委员会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
主持国家自然科学基金，广东省自然科学基金，广东省科技计划项目、广州市科技计划项目、中山大学青年教师培养计划等多项研究
病例专家
陈曦 医师
医学博士
中山大学肿瘤防治中心 内科医师
研究方向：晚期肺癌及鼻咽癌的临床及转化研究
科研项目：参与完成广东省科技计划项目：晚期肺癌的精准医学临床应用研究
代表文章：以第一（共一）作者在Clinical Cancer Research（2篇），Journal for ImmunoTherapy of Cancer，Clinical and Translational Medicine 等发表文章多篇。
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参考文献：
[1]Zhang S S, Nagasaka M, Zhu V W, et al. Going beneath the tip of the iceberg. Identifying and understanding EML4-ALK variants and TP53 mutations to optimize treatment of ALK fusion positive (ALK+) NSCLC[J]. Lung Cancer, 2021, 158: 126-136.
[2]Solomon B J, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024: JCO. 24.00581.
[3]Wu Y L, Kim H R, Soo R A, et al. 1279P First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year outcomes from the CROWN study[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S815-S817.
[4]Gomez DR, Tang C, Zhang J, et al. Local Consolidative Therapy Vs. Maintenance Therapy or Observation for Patients With Oligometastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Long-Term Results of a Multi-Institutional, Phase II, Randomized Study. J Clin Oncol. 2019 Jun 20;37(18):1558-1565.
[5]OA22.04-BRIGHTSTAR Local Consolidative Therapy with Brigatinib in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naïve ALK-Rearranged Metastatic NSCLC，2023 WCLC
[6]Camidge D R, Kim H R, Ahn M J, et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor–naive advanced ALK-positive NSCLC: final results of phase 3 ALTA-1L trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(12): 2091-2108.
[7]Dong S, Wang Z, Zhang J-T, et al. Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non−Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2024.
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