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个人观点，不代表任何组织与单位
1月24日，药监局网站上的仿制药一致性评价公示文档被曝存在数据雷同，让本就遭遇公众信心危机的仿制药雪上加霜，很快药监局发声明说这是编辑错误，将做更正。
可那些文档也变得无法下载。不少人对无法下载一事颇有微词。我在之前的文章里说过我的看法：出了如此低级且严重的错误，相关机构大概率要重新核对所有文件，核对完成前下架文件并不令人意外，我也不赞同那些阴谋论看法。
当然，我也一直关注此事，希望那些数据能早日恢复公示，让所有人都能看到。2月10号晚上偶然点开一致性评价公示的网址（https://www.cde.org.cn/yzxpj/listpage/baccb6ea4350170164a8141548c32f2e），发现能下载了。
我可能是最早一批注意到公示文件恢复的人之一，本文写到大半时《财新》报道了数据恢复一事，不过我的角度以及查阅内容和《财新》不完全相同，大家可以参照着看。
先说一下我下载了多个文件后的整体感受：改善不小。
第一，下载下来不再是word文档，而是PDF，受理编号一样的几个文件：
word文档是我上一次下载的（有雷同那次），而这次都是PDF。而且上次下载的时候，所有文档无论什么药，下载默认名字都一样（大概是“仿制药一致性评价文件”），截图里那些word文档名是我自己改的，否则我自己都搞不清哪个是哪个。而这次下载下来文件名都是受理编号+药品种类，很容易区分整理。
虽然这是很小的改变，甚至可以说之前用word文档就属于离谱，但这毕竟是进步。而且从这一点也可以看出，药监局做修正的时候，不是只想着把被人抓到有问题的数据改了就完了，而是有想去做得更好，想让这个仿制药一致性评价的公示变得更好。
第二，文档总数更多了，曝出数据雷同时总文档数是1988，现在有2062个。我上次重点看的瑞舒伐他汀，那时12个文档，现在有15个，多了CYHB2150986（京新瑞舒伐他汀钙分散片）、CYHB1950228和CYHB1950229（均为通用三洋的瑞舒伐他汀钙胶囊5mg与10mg）。
但是目前的文档数远远不到已经过评的仿制药总数，有些引起广泛关注的仿制药也没在公示文件里。例如之前引发热议的3分钱一片的阿司匹林，网站上有7个文档，可3分4厘中标的那个厂家的产品不在其中。这也反映了一致性评价的数据透明还有不小的改进空间。个人看法：理想情况所有过评的都应该及时公布，再不济，凡是去集采的必须公示。
第三，同一药企不同规格产品豁免生物等效性试验在更新的文档里表述更清晰。以瑞舒伐他汀为例，基本每个药企都有5mg和10mg两个规格，也都是10mg做等效性试验，5mg由于是同一个药企同一个产品，豁免了再做试验的要求。
曝出数据雷同那会，这种豁免在不同公示文件里展示的并不一致。当时有的5mg文档里是把10mg的等效性试验信息以及结果加上，结论里说参考10mg数据允许这个5mg规格通过：
这其实是非常混淆的表述，像上面这个数据对应文档里的试验描述：
写了豁免这个规格的生物等效性（BE）临床研究，又放上了BE备案号（其实是10mg的备案号），这不是互相矛盾嘛。更乱的是，另一些同样用10mg试验豁免的5mg产品里，没有放入10mg试验信息与数据，BE批号等都填了“不适用”。
现在这些一致化了，瑞舒伐他汀所有5mg豁免的都采用了更加明确的描述，一律写“不适用”，解释属于“根据其它规格豁免”，没有画蛇添足把10mg的数据复制一遍：
还是我之前说的，看到这些细节，我感觉药监局这次不是把两个重复的数字改一改来堵舆论——至少不全是，而是有去思考这些数据公示怎么做更严谨，有想把事情做好。
其实在我个人看来，出了那么大的错，公众对仿制药可靠性疑虑又如此深的情况下，相关部门更重要的还是要有这种想办法把事情做好做完善的态度。几个文件里出错的数字多快改过来，这种表面功夫反倒是次要的。
再看出错的数字。所有瑞舒伐他汀文档我又下了一遍，和以前的对了下生物等效性试验结果表格里的数字。只有之前被发现雷同的正大天晴和Lek里的Lek的数据有改动。其它企业包括正大天晴的都没有改。这或许也在一个侧面证实了此前的推测：正大天晴过评再先，文档建立也在前，是工作人员制作Lek的表格时出错了，把另一家企业的表格复制了过来。
Lek上一次的表格（上）和这一次的表格（下），数据已更新：
再看另一个此前曝出数据雷同的曲美他嗪，当时是有两家企业的空腹BE数据完全一样，只是一个Cmax在第一行，一个在最后一行：
如今也改了，上图左边远大的没改，右边湖北四环的表格数据已更新，更新后：
我之前仔细看的麻醉药丙泊酚，当时发现其它文档都是AUC 0-t，有一个文档却是AUC 0-72小时：
AUC 0-t里的t代表最后一个能检测出药物的时间点，丙泊酚是速效麻醉药，很难想象等效试验会去检测72小时的血药浓度。新的文档里，这个文件里的表格已改为AUC 0-t：
另外一个丙泊酚的文档数据（受理号CYHB1950435）和之前比有改动，当时这个表格我看着觉得奇怪：
其它丙泊酚文档里AUC数值都是几百，它是上万。那时我看着数字就觉得怪，可一看其它文档用的是ng，这是ug，单位不同也没多想。现在想来是我大意了，1ug=1000ng，几万ug，可要比其它丙泊酚血药浓度高老多了，但这些产品都是0.2g规格，显然不该差那么多。而且在均为ug的情况下，这个表格里AUC几万，Cmax却只有几百，也明显不对。
该数据错误在此前滔天的舆论里似乎无人指出，但新的文档里有修正，单位全部改为ng，AUC数字也修改了：
没人说有错的文档也改了，说明这次确实仔细核对，不是你们说了哪几个有问题，随便改改糊弄。但是，药监局的修改没有指出如今被改掉的错误数据来自于哪里。注意即便是Lek的瑞舒伐他汀和湖北四环的曲美他嗪，我们能推测原来错的数据是复制了另一家药企的产品，只是因为它们和别的企业的数据完全一样，现在另一家没改，这两个改了。
CYHB1950435文档就不一样了，原来的两万多的AUC数值，没有出现在任何其它丙泊酚一致性评价文档里。只把数字改了，不说明过去的数值是从哪里来的，我认为非常欠妥。
这也是我看了部分恢复下载的一致性评价公示文档后，觉得药监局确实有花心思想把事情做好之外的另一个感觉：还是没有把所有问题都处理好，不仅仍然存在一些可疑数据，更关键的是这件事从头到尾都缺一个交代。
先说一下我认为仍然可疑的数据，或者说我没想明白的地方。
第一，还是CYHB1950435这个丙泊酚文档。修改前与修改后对比，AUC数字变了，相应的T/R百分比以及90%CI范围却没变。这就更让我们需要追问原来的那些AUC数值来自哪里。现在AUC数字都是300多，原先是2万多，能有那么巧，原来错误的AUC数值（不仅是单位差别，数值也不同），最后算下来T/R百分比，90%CI和现在完全一样？
第二，下面会有枯燥的计算，但我认为很重要，也和《财新》报道里提到的更新后仍有部分药品统计有错相关，那就是公示文档里T/R百分比的计算似乎存在方式不统一的现象。
T是指仿制药，R是指参照（原研），（T/R）%一个简单的计算方式是试验中仿制药AUC或Cmax的平均值直接与参照的相应平均值比。
以CYHB1950435丙泊酚文档为例，无论是更新前还是更新后，AUC数值差别很大，但T/R百分比却一样，这是为什么我说这很蹊跷，需要追问原来的数字哪里来的：
《财新》报道采访了最初曝出一致性评价数据存在雷同的博主，后者提到更新后有4个药的数据仍存在统计学错误。这些错误也是关于T/R比值，但他用的是另一个方法计算T/R：从90%CI去倒推。90%CI下限乘以上限，再开个根号，来推算T/R比值。
必须说明，实际生物等效性计算很复杂，90%CI的计算需要将T和R均值转为log，还要考虑是否有数值缺失，比如某个时间点有个受试者没检测出药物浓度。没有原始数据，我们针对这些文档数值的推演都是非常粗糙的，只能供简单参考。
CYHB1950435丙泊酚文档中的数据，无论是用直接T除以R的方法，还是90%CI回推，得到的T/R比值都和公示数据一致。
但并非所有文档均如此，《财新》报道里说有四个药用90%CI算法去算不对。我下载了其中两个，一个是阿莫西林，另一个是克拉霉素，选这两个是因为它们都是集采中选产品。
阿莫西林公示数据：
克拉霉素公示数据：
阿莫西林是餐后BE按《财新》报道的计算会和公示BE有误差，克拉霉素是空腹BE那样算误差更大。我这里再加上Lek瑞舒伐他汀更新后的餐后BE，三个药分别用我前面说的直接相除以及《财新》报道的90%CI推算法计算T/R比值，与公示的T/R比较：
阿莫西林与克拉霉素直接相除法获得的T/R与公示值一样，90%CI推算则有差异；但Lek的瑞舒伐他汀，直接相除的T/R比值与公示的有差异，90%CI推算却与公示一致。
这或许能解释《财新》报道里那位博主对更新后数据存在统计错误的质疑。可也意味着如今的恢复公示的文档可能存在不同文件里计算方式不一致。
个人推测，一种可能用了GMR点估计值，另一个是直接把T与R的评价相比。一些文档里有提到GMR点估计值和（T/R）：
有的等效性试验里可能由于部分时间点实际获得的人数有区别（如前面说的，某个受试者可能在一个时间点没检测出来），导致二者有差异。我对生物等效性的统计计算了解有限，以上仅为猜测，有专业人士的话欢迎指正。
且不论哪种计算对，作为面向公众的公示文档，必须考虑严谨性，其中就包括尽量用统一的计算、展示方式。更新后还存在这样的问题，也是为什么我说我能感觉到药监局修正这些文档时是想把事情做好，但目前的结果还是不尽人意。
最让我遗憾的是，一致性评价数据雷同整件事从最初曝光到如今数据恢复下载，权威部门没有向民众做充分的沟通与解释。这很令人诧异，两千多份文件这么校对过来，我都不敢想象做这些工作的公务员们这个春节是怎么过的，竞选蛇年春节最惨打工人应该有戏。
可这么大的事，做完了也不吭声，不用也不该那么低调吧？因为这不是只需埋头苦干的活啊。做这个工作的人不出来解释之前有问题的数据是怎么回事，如今怎么改，改的数据来源是哪里，怎么去重塑因为过去工作失误而被打击的公信力以及民众对仿制药的信心？
如果恢复公示前，有关部门能主动出来说明现在做了哪些改进，这些文档的规范、数据录入是怎么做的，即使那么多个文档里还有几个有问题的，很多人至少也会看到官方的努力，避免加深误会。一声不吭，别人一看还有问题，解释的主动权就没了，像现在，多少自媒体坚决给有疑问的一致性评价文档打上“绝不像编辑问题”的标签？
自以为分析这些一致性评价的错误时，我还是比较客观的，三个原因：一，我认真看了相关文档，二，有点医药行业背景，三，恰好和仿制药没有利益冲突。从开始到现在，我看了那么多文档，从不觉得2000份一致性评价文档里少数几份存在的错误像是故意造假，更像是工作不完善带来的严重失误。
这种失误应该被批评，但是批评完了，从公众利益角度出发，我们还是应该希望相关部门能有改善，把仿制药质量监管，这件非常重要的事做得更完善。完善不仅指监管流程——比如企业生产过程有改动要怎么管，还应该包括向公众的沟通解释。
之前医保药监回应“麻药不麻”时提到未来参与集采的企业要主动公布一致性评价结果，中选后需要公开质检情况。其实就反映了未来提升仿制药，不仅需要to B的监管，还需要to C的沟通。
可面向消费者的沟通不能只由企业来做啊，既然药监局网站上有一致性评价公示这样一个面向全社会展示的平台，就理应更好地承担与公众沟通的责任。
真心希望药监局不要再做沉默的小编，能出来和大家好好交流。公示的文件让企业看一眼，互相检查一遍，就能避免很多低级错误；公示的同时向媒体、公众解释一下这些文件的数据来源、核对方式、制作流程，也能避免很多误解。
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参考资料
https://www.cde.org.cn/yzxpj/listpage/baccb6ea4350170164a8141548c32f2e
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