编辑丨王多鱼
排版丨水成文
数十年来，无论是癌症的研究还是临床实践，其主要围绕着“体细胞突变”这一主流范式展开。“癌症是一种基因病”、“没有分子就没有机制”，这种线性还原观根深蒂固，并在近年来蓬勃发展的分子分型和个体化精准医学中占据主导地位。即使在探究肿瘤微环境（包括肿瘤免疫等复杂层面）时，最终也往往归结为某些特定基因和突变是“幕后推手”，此类研究和观点在当前主流学术期刊中屡见不鲜。令人慨叹的是，在当前国内以现代科学方法研究具有整体辨证施治特色的中医学的热潮中，也通常陷入“基因突变和分子机制”的漩涡。
此外，得益于基因组测序技术的飞速进展，我们对单个癌细胞的认知达到了前所未有的深度,但同时却“云深不知处”。令人遗憾的是，当前制药行业依然主要依据发现的所谓“敌人指挥核心”（即单个基因或突变）而乐此不疲地开发新一代药物。
全球与癌症战争已持续了半个多世纪，然而基于我们长期以来所采用以体细胞突变为中心的这一旧范式及相关治疗策略，根本无法应对耐药、复发和转移等临床上诸多的复杂挑战，患者预后难以有实质性的改善，而根除癌症这一社会构成目标更是遥不可及。
那么，在癌症研究这个关键的十字路口，我们该走向何方？
2024 年 9 月，南方科技大学第二附属医院（深圳市第三人民医院）罗伟仁研究员主译的一部具有划时代意义的肿瘤学专著——《重新思考癌症》，由清华大学出版社在全国范围内公开发行。
原著由国际上多位在癌症研究领域作出杰出原创贡献的科学家共同编撰，主编包括英国剑桥大学的Bernhard Strauss、意大利科技实践哲学研究所的Marta Bertolaso、瑞典卡罗林斯卡医学院的Ingemar Ernberg（曾任诺贝尔生理学或医学奖评委）以及美国劳伦斯伯克利国家实验室的Mina J. Bissell（美国四院院士、因研究动态互惠及细胞外基质与微环境方面所做的贡献，革命性地改变了肿瘤学和组织稳态领域”，于 2020 年获得了盖尔德纳国际奖）。
《重新思考癌症》
该专著为我们在后基因组时代理解和治疗癌症构建了一种全新的理论框架和概念模块，并且提出了“癌症系统观”。其从理论维度、系统维度、时间维度以及（微）环境维度逐一呈现而又自成一体：首先在科学进步观、关系本体论和中尺度结构等理论维度深入探讨了这一新研究框架；接着，通过系统维度回顾了非线性、治疗后超进展和尼采效应、细胞吸引子、网络理论以及基因组中的“暗物质”；进一步通过达尔文进化论、返祖现象及临床实践，剖析了癌症进展的时间维度；最后涵盖（微）环境维度在癌症中的主导作用，阐述包括癌细胞代谢可塑性、疾病定义对转移的影响，以及跨组织层次不同环境生态位之间相互联系等主题。
该专著高屋建瓴地为我们搭建起对于癌症的全新认知架构，在后基因组时代率先吹响了冲锋的号角。其各章节所展现诸如“癌症吸引子”、“癌症中尺度”、“癌症尼采效应”、“癌症返祖”、超越“有丝分裂中心论”和“生态位重建以逆转或超越癌症状态”等新理论和新概念 以及“验证单个癌细胞以外的概念”、“研究健康组织状态”和“超越单靶治疗”等新展望, 将为我国癌症研究及临床治疗注入新的生机与活力，最终推动根除癌症这一社会目标的实现。
该图书正式出版后，在社会和学界引起了轰动，得到包括健康报、人民日报健康客户端、光明网和新华网在内的多家权威媒体的报道，并被国家图书馆、北京大学图书馆、中国科学院大学图书馆及南方科技大学图书馆等馆藏和推荐。作为临床医学领域的畅销书籍，该书入选清华大学出版社2024年度医学好书榜单；为我们冲破旧范式的重重羁绊和层层迷雾，在癌症的认识和治疗层面赋予了独树一帜的全新视角。
以下摘自该专著章节中某一段落，作为抛砖引玉：
“我们是否有坚实的桥梁，允许在生物系统的组织层次之间成功地进行预测？细胞是根据其组成的生物分子理解的吗？器官是根据其细胞群理解的吗？患者是否从其组织功能失调的方面理解？尽管我们拥有丰富的生物学知识，但目前所有这些问题的答案都是“不”。此外，当前生物学的大部分领域中所秉持的理念似乎不是在层次结构之间建立桥梁，而是将所有的理解都锚定在分子水平。人们可以把这称为“极端还原论”。可以肯定的是，这确实是一种雄心勃勃的想法，即一旦所有的“组学”都被详尽地描绘出来，所有的细节都被收集和组织起来，那么“一切将真相大白”。基于上述关于物理系统的讨论，我们不相信这种极端还原论的策略能够带来成功，而且实际上似乎是最糟糕的”。
值得一提的是，罗伟仁研究员于 2023 年 3 月在国际知名期刊Theranostics发表了题为：Nasopharyngealcarcinoma ecology theory: cancer as multidimensional spatiotemporal “unity of ecologyand evolution”pathological ecosystem 的综述论文。
该论文以鼻咽癌作为肿瘤研究的切入点，构建了鼻咽癌生态学理论（鼻咽癌研究史上首个系统理论），明确提出肿瘤（包括鼻咽癌）本质上是生态病，非基因病；提出“肿瘤进化和生态是照亮彼此唯一的光芒”，以及“肿瘤生态命运共同体”等新理念，以及癌症生态学总体发展方向“癌症生态树”（入选ESI高被引论文和封面论文），在社会和学界引发广泛的关注与讨论。
癌症生态树
该文首先讨论了肿瘤的发生发展包括正常细胞癌变等均可被认为是肿瘤细胞与微环境相互作用、此消彼长或共同进化的一个“阴阳”病理生态过程；2022 年最新的“Hallmarks of cancer”（癌症特征），比如“血管诱导生成”、“免疫逃逸”、“促瘤炎症”、“细胞能量代谢的失控”和“多态性微生物组”等可视为影响肿瘤种群生态适应度（生存和繁殖）的生态因子。其中，“基因组不稳定和突变”可导致种群物种多样性和进化适应，其他癌症特征则通过生存和繁殖能力的动态变化影响肿瘤细胞的生态适应。这里需要指出的是，无论是肿瘤细胞还是周边的微环境细胞，各自本身亦均涉及到生态和进化。
癌症转移通常被认为是一个单向过程。鼻咽癌细胞作为入侵物种，其转移过程可视为肿瘤细胞通过跳跃扩散等方式进行的多向生态扩散，由原发生态系统、循环生态系统、转移生态系统和多向生态系统等组成。这些生态系统的恶性细胞并不是混乱的细胞团。为了提高存活率并最终目的是繁殖更多的后代，整个生态系统中各种肿瘤细胞群在复杂的微环境中进行“智能”互作交流，对外部因素的刺激做出快速反应，并通过生态进化动力做出优化的决策。
事实上，依据 Bronfenbrenner 生态系统理论，癌症的发生发展亦可大致划分为正常细胞-癌前病变-原发癌细胞（微观系统）以及周边微环境（中间系统）、循环肿瘤细胞（外层系统）以及转移癌细胞（宏观系统）等嵌套层次。2024年初，团队在单个循环肿瘤细胞（CTC）中发现黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌等几种人类重要的癌症类型中OXPHOS途径基因的富集程度显著高于糖酵解，由此首次提出循环肿瘤细胞（CTC）中存在“抗Warburg效应”。这为癌症演进中面临的选择压力所引起的进化动力学改变带来一个新的思考。
除此之外，该文明确了 现代病理学发展的新方向： 医学生态病理学 ，即“应用生态学（-进化）原理和方法来研究人类疾病的病因、发病机制、病理变化、结局和转归”。 例如，人类癌症包括鼻咽癌可被视为“ 病理生态系统 ”。 在这个 生态失衡 的系统中，不同组织学类型的肿瘤种群细胞不仅相互共存、交流与竞争，还与一系列特定的细胞微环境——包括病原体、癌相关成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞等生物成分，以及非生物因素——诸如外在生态环境、社会心理因素、机体内部环境（例如物理属性、代谢、昼夜节律、细胞外基质和外泌体等）——共同编织了一个错综复杂的网络社会，形成了一个 不可分割的命运共同体 。 值得注意的是，这些种间关系并非孤立存在，而是相互依存和转化； 互利共生是其中重要的一环，肿瘤细胞和细胞微环境在时空动态中相互作用与利益权衡，甚至协同进化和适应。
“桑基鱼塘”是我国长三角地区常见的农业生态养殖模式，有着悠久的传统历史。值得一提的是，该文首次将“桑基鱼塘”模式与肿瘤生态系统的动态互惠进行类比，并阐明其对生态治疗策略的指导意义。又如鼻咽癌组织中数量不等的肉瘤样梭形癌细胞，其在侵袭边缘或者在间质侵犯中多见。作者认为，从生态学角度，这实际上反映了（鼻咽）癌种群细胞之间的竞争以及对周边环境应激之下的一种形态转变和生态适应，代表了一种动态的吸引子状态。肿瘤侵袭边缘 （肿瘤-宿主界面） 可类比大陆和海洋之间的生态过渡区，两者之间具有很多相似的特征。其蜿蜒的不规则性意味着瞬息万变的适应度潜能（例如假性缺氧，该主题在作者主译的《癌症生态学与进化》会有专门论述）。肿瘤出芽已被证实与患者预后密切相关，是恶性肿瘤早期侵袭的形态表型，可视为与大陆既有联系又分离的生态岛屿；而与肿瘤细胞适应度息息相关的癌干细胞生态位，则常驻留于肿瘤侵袭边缘。
以鼻咽癌作为切入点，作者详尽探讨了生态学在“正常组织—非典型增生/原位癌—侵袭—循环肿瘤细胞—多向转移”病理性演进中的基本原理及其应用。作者进一步提出，人类疾病包括癌症是一个病理生态（-进化）系统。举几个例子，我们所熟知的如慢性宫颈炎-宫颈上皮内瘤变（CIN）-微小/浸润性宫颈癌-转移性癌，急性/慢性病毒性肝炎-早期/晚期肝硬化-原发性/转移性肝癌，以及正常息肉（腺瘤）-结肠癌的不同发展阶段，这些病变的不同阶段构成了一个多维时空的生态与进化进程的整体，而非单纯以基因突变为主导的发展模式。需要特别强调的是，“多维”涵盖了跨组织层次（含介观尺度）等多个维度。
纵观病理学发展的漫长历程，尽管其由于技术的发展而日益分支繁茂，却始终未能构建起一个完整的理论和概念体系作为坚实支撑。“医学生态病理学”的提出也充分表明，在国内外一代又一代病理学家的共同努力下，现代病理学的各个亚专科领域，包括传统的组织（细胞）病理学、分子病理学、免疫病理学，以及新兴的数字和人工智能病理学，可通过“生态/进化原理和方法”有机地贯通在一起，从而形成一个真正意义上的“新病理学”（New Pathology）。
正如过度专注于汽车零部件的细节并不能帮助我们全面理解和有效解决复杂的交通问题一样，单一视角的深入研究往往难以应对系统性挑战。 人类疾病包括癌症本身就是一个复杂的社会群落和生态系统。 作者本人 坚信 ，随着“生态病理学”这一新兴领域中新思维与新理念的不断演进和完善，多维（如3D/4D等）立体病理构建、原位时空组学及生态影像学等前沿技术的深度融合与广泛应用，以及时空病理、组织生态病理、景观生态病理和进化病理等新亚领域的深入拓展，必将为该学科开辟出广阔的基础研究和临床应用前景，最终揭示人类疾病的发生与发展机制，谱写医学探索的新篇章。
主译简介
罗伟仁研究员
罗伟仁，肿瘤学博士，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）研究员。师从我国鼻咽癌研究奠基人、中国科学院院士姚开泰教授，以及美国科学院院士 Bissell MJ 教授；国家公派访问学者，曾在美国 UCB 劳伦斯国家实验室、迈阿密大学米勒医学院及哈佛大学医学院访学进修。研究方向为癌症（鼻咽癌）生态学，提出现代病理学发展的新方向“医学生态病理学”；构建了鼻咽癌研究史上首个系统性理论“鼻咽癌生态学理论”以及“癌症生态树”；主张“癌症是生态病，并非基因病”（封面文章和ESI高被引论文）。此外，报道全球首例危重型COVID-19病理活检，首次发现其存在肺纤维化和微血栓形成等病变。泰晤士特邀多次参与世界大学学术声誉调研。担任 Bentham Science Publishers 大使和编辑，J Cell Mol Med 等10家SCI期刊副主编或编委，Semin Cancer Biology 等120家期刊特邀审稿人。学术成果被人民日报健康客户端等100多家国内外媒体/平台报道。入选第七版《全球前2%顶尖科学家榜单2024》。
