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糖尿病正在成为全球性的公共卫生问题。根据世界卫生组织的数据，自1990年以来，全球糖尿病患者人数在30年间增长了3倍，糖尿病的死亡率自2000年以来也在持续上升。
其中，我们熟悉的胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心特征。根据传统观点，胰岛素抵抗主要发生在骨骼肌、脂肪和肝脏等代谢靶组织中。当这些代谢细胞对胰岛素的敏感性降低、无法有效响应，就会导致血糖无法被正常吸收。
不过，故事到这里还没有结束。胰岛素要通过血液运抵这些靶组织，首先需要穿过血管内壁的屏障，也就是血管内皮细胞。近些年来，科学界意识到，这个跨膜过程是胰岛素在体内作用的限速步骤。这些不起眼的细胞，与2型糖尿病有着密切的联系。
图片来源：123RF
和那些代谢细胞一样，血管内皮细胞同样含有胰岛素受体。内皮胰岛素受体的激活导致一氧化氮合酶活化、生成一氧化氮，从而舒张血管、增加血流量，促进胰岛素和葡萄糖向靶组织的输送。而在肥胖人群中，内皮细胞的胰岛素信号通路常常被抑制，导致全身性胰岛素抵抗。不过，内皮胰岛素抵抗背后的确切机制一直是个谜。
本周，《科学》杂志的一项新研究揭开了这一谜题的关键。研究发现，名为肾上腺髓质素（adrenomedullin）的激素抑制了血管内皮细胞的胰岛素信号传导，最终导致肥胖相关2型糖尿病患者的全身性胰岛素抵抗。而通过阻断肾上腺髓质素受体，可以改善肥胖引起的胰岛素抵抗，这一发现为肥胖相关代谢疾病带来了全新靶点。
这项研究始于对G蛋白在内皮细胞中功能的探索。由德国马克斯·普朗克心肺研究所Stefan Offermanns教授带领的研究团队注意到，在敲低了内皮细胞中的Gαs蛋白后，胰岛素受体的磷酸化及其下游信号传导增强，说明Gαs的存在会抑制内皮细胞中的胰岛素信号传导。接下来，对G蛋白偶联受体（GPCR）的筛选发现，敲低钙感受器样受体（CALCRL）起到了与敲低Gα s 相似的效果。
在内皮细胞中，CALCRL正是肾上腺髓质素的受体。就这样，肾上腺髓质素作为这项研究的主角走入了作者的视线。无论是使用siRNA敲低CALCRL，还是用肾上腺髓质素受体拮抗剂肽进行处理，都会增加胰岛素受体磷酸化。
研究还发现，肾上腺髓质素对下游信号传导的抑制作用，可以被蛋白激酶A（PKA）抑制剂所阻断。肾上腺髓质素是如何通过PKA来抑制胰岛素信号的？
科学家们已经知道，PKA可以激活蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）。研究团队通过实验证实，肾上腺髓质素通过PKA，将PTP1B的特定丝氨酸位点磷酸化，从而增强其活性。而PTP1B正是胰岛素受体的主要负调控因子，PTP1B的活性增强，就意味着胰岛素受体的活性受到抑制。
到这里，一条由肾上腺髓质素激活的Gαs-PKA-PTP1B信号通路开始浮出水面。在肥胖状态下，脂肪细胞大量分泌肾上腺髓质素，通过这一通路为胰岛素抵抗提供了解释。
▲研究机制示意图（图片来源：马克斯·普朗克心肺研究所）
为了进一步验证体外细胞实验的发现，研究团队构建了内皮细胞特异性敲除Gαs和CALCRL的小鼠模型。在高脂饮食诱导的肥胖状态下，这些小鼠的胰岛素抵抗得到了改善，并且岛素诱导的骨骼肌血流灌注得到了增强。
此外，在肥胖小鼠和肥胖糖尿病患者体内，血浆肾上腺髓质素和肾上腺髓质素结合蛋白（CFH）水平升高，进一步支持了肾上腺髓质素在肥胖相关糖尿病中的关键作用。
▲在超重糖尿病动物中抑制肾上腺髓质素受体，胰岛素抵抗就会降低，最终改善代谢状态并降低血糖水平。（图片来源：马克斯·普朗克心肺研究所）
最后，为了检验能否通过抑制内皮肾上腺髓质素受体及其下游信号传导，来恢复肥胖相关2型糖尿病小鼠的胰岛素敏感性，研究团队设计了内皮特异性Gαs或肾上腺髓质素受体缺陷的小鼠模型。在高脂饮食喂养的实验环境下，这些小鼠的葡萄糖耐受性很快得到改善，并且胰岛素敏感性增加。而使用肾上腺髓质素受体拮抗剂肽治疗肥胖相关2型糖尿病小鼠，可导致葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性的增加。
由此，该研究首次揭示了肾上腺髓质素通过激活内皮细胞中的Gαs-PKA-PTP1B轴，抑制胰岛素受体磷酸化，从而导致内皮胰岛素抵抗和全身胰岛素敏感性下降。此外，肾上腺髓质素与结合蛋白CFH的协同作用，可能是肥胖相关糖尿病中内皮胰岛素抵抗的重要驱动因素。
值得一提的是，胰岛素抵抗除了在2型糖尿病中发挥重要作用，还被认为是心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、癌症和神经退行性疾病等多种疾病的风险因素。因此，内皮细胞可能成为这些疾病中胰岛素抵抗的共同节点，靶向内皮胰岛素信号通路可能具有广泛的治疗潜力。
参考资料：
[1] Haaglim Cho et al., Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr4731
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