仿制药临床疗效如何？极低的中标价是否影响了药品质量？又应该如何保障医生和患者的选择权？“医学界”与高惠君教授进行了对话。
撰文 |凌 骏
责编丨汪 航
地方两会期间，上海、北京等地临床专家反映某些集采药品可能存在质量风险等问题，相关讨论持续引发关注。据“经济观察网”报道，日前，国家医保局在听取上海市政协委员关于集采药品质量的意见后，已返回北京。
集采政策推行至今已有6年，节约了上千亿医保基金，但持续压低的中标价格，是否会影响仿制药企业生产优秀药品的积极性？医生对集采仿制药的担忧是个人主观看法，还是普遍感受？医患还有自主用药的“选择权”吗？
带着这些疑问，“医学界”对话了上海市食品药品安全研究会副会长高惠君教授。
高惠君曾任（原）上海市食品药品监督管理局科技情报研究所副所长，长期从事国内外医药政策、监管法规，以及药品注册及安全相关法规的研究，对国内仿制药的发展有着深刻洞察，曾参与集采后仿制药一致性评价相关工作。
高惠君教授认为，近期对于仿制药的讨论有“以偏概全”的倾向。她指出，在任何时候，制药企业都是药品质量把控的主体，“法律法规和企业市场竞争动力共同维系着药品的疗效和安全”。但她也表示，目前的确存在一些问题，“低价导向”下企业竞争动力无以为继。
以下是“医学界”和高惠君教授的对话：
医学界：您如何看待近期地方两会中，上海、北京临床医生“集采仿制药”相关提案引发的讨论？
高惠君教授：要分析这个问题，我们首先得回顾2018年集采试点政策的启动，以及仿制药的一致性评价。
在政策启动前，各地不同厂家的仿制药疗效参差不齐，尤其在偏远地区质量不佳的情况较为普遍。我亲身听闻的例子都有很多，曾经有个基层医生，在北京培训完回到西部老家，发现同样的处方效果不好。最后不得不打电话给带教老师，老师给他从北京寄了点药过去。
这反映了我国不同地区供应的药品质量上有所差异。优秀的仿制药企业在东部区域数量较多，浙江、江苏、上海、山东等，但产品的供应范围有限。而偏远地区的患者，受供应链限制，很多只能用到效果较差的仿制药。这是客观现实。
所以在集采政策启动之初，无论对优秀的企业，还是全国的患者都是利好的。一方面，产品通过一致性评价的优秀企业，通过集采拓宽了销售渠道，另一方面，偏远地区的患者也能享受到好的医药产品。
而如今出现的一些现象，很大原因在于最初为了通过一致性评价，企业耗费了大量成本、精力去改善仿制药、走流程，但后来集采价格越压越低，导致企业成本管理方面出现问题。
医学界：企业的成本有多高？在确保仿制药质量上，一致性评价是如何开展的？
高惠君教授：我从2017年左右起，就参与了一致性评价政策解读等相关工作。最开始，仿制药企业对开展一致性评价的积极性不高，他们担忧投入的研究资金以及生产成本的提高，仅靠原有的销售规模无法覆盖。那期间，我进行过很多场的培训讲座，和一些地区的医保部门也进行过讨论。
我记得有一次我提到，要通过一致性评价，可能药品辅料就得升级换代，那必然意味着成本提升，如果价格上调，支付方面能否接受？当时有相关人士回答我，如果药效和安全性都提升，甚至减少不良反应，哪怕价格上去了，整体的医疗费用还是减少的，我们肯定欢迎。
后来仿制药企业陆续参与了一致性评价。这其中的药品配方研究、生产工艺研究等都是技术要求较高的活。体内生物等效性研究还需要健康志愿者的参与，价格也不便宜。我印象非常深刻，当时市场上有很多第三方CRO公司（医药研发合同外包服务机构），报价直线上涨，从几十万涨到几百万，最极端的有些难度高、大品类的有破千万。
CRO公司接受的委托是开展配方和工艺研究，合同标的是药品能通过一致性评价。为确保能率先通过一致性评价，辅料用的都是“豪华版”。
接下来的情况大家也都有所了解。有些业内人士，和我说过关于进口辅料持续供应等方面观察到的一些现象。但这些只是私下聊天，没有具体数据和证据，不够严谨，我就不展开了。
医学界：那通过了一致性评价的仿制药，理论上在临床药效等方面，是否和原研药等同？
高惠君教授：目前有关集采仿制药临床效果的讨论，稍微有点以偏概全，不能以一个品种延伸到所有的仿制药。但客观来说，确实也存在一些问题。
一方面，一致性评价大多采用药代动力学/药效学终点生物等效性研究，合格评定的标准设定的是区间范围。因此通过一致性评价的药品，其疗效是会存在差异的，与原研相比可能是一致，甚至更优，但也可能是不等。
比如瑞金二路街道社区卫生服务中心医院与瑞金医院开展的一项真实世界研究，证明降压仿制药氨氯地平的疗效和安全性，与原研相比存在的差异无统计学意义。但这个品类的仿制药有多家，各厂家产品间疗效是否存在差异呢？还得研究。
对于用惯一个品牌药的医生和患者，换药后可能会感受到差异。这也就是常说的疗效不等，即同样一个药品（包括呈现体内生物等效性的药品），在相同用药剂量及用法下产生的不相等的临床反应。这种不相等的临床反应，包括疗效增强或减弱，以及产生意料之外的不良反应或不良反应的强度、频率增加，通常发生在换用不同生产企业的相同药品，或同一生产企业的不同批号药品时。
因此医生需要重新估摸剂量、疗程等，虽然精细调整后大多也能满足需求，但这给医生增加了额外的负担，同时也考验医生对各药品特性的了解程度。疗效不等的现象不仅影响疾病治疗、延误病情，且还会造成人、物、财力的浪费，甚至引发医疗纠纷。
另一方面，企业在完成评价后，是否持续、严格按照相同标准进行生产，也是一个问题。在极端压制成本的情况下，对制药企业依法依规严格按照GMP规范组织生产，也会造成影响。
举个例子，按照GMP生产规范，进入生产车间必须按要求二次更衣洗手消毒，但员工的工作责任性下降后，对规范的执行就会出现应付现象。虽然这些只是很小的细节，但瑕疵慢慢积累，可能就会有“质变”的一天。
质量管理是有较高成本的一项工作，但日常又是最会被忽略的一项工作，企业缩减成本开支后，质量管理的能级和力度就会下降。
医学界：根据媒体报道，有业内人士反映，“企业将通过一致性评价的药品，辅料更换为价格更低的辅料，报给省级药监局备案即可，不需要重新做BE（生物等效性）试验。”
山东省食品药品审评查验中心在2024年发布的一篇文章中也有类似表述。您认为这是后续监管的责任吗？“一致性评价”是否沦为了“一次性评价”？
编者注：部分截图，来源2024年《山东省通过仿制药质量和疗效一致性评价药品备案变更审评关注要点与常见问题》
高惠君教授：最近有很多声音说，“质量就是药监的责任”，这句话看似正确，但如果仔细分析，我并不完全赞同，似乎质量不好，完全就是药监部门的问题。
在任何时候，制药企业都是药品质量把控的第一责任人。目前我国的仿制药监管，无论是一致性评价的标准，还是仿制药流通后的定期抽检等，规范上都和海外医药发达国家没有太大差异。
仿制药流通后的抽检，药监部门严格按照“药品标准”在持续开展，这也是国际通行的做法。但抽检有效的前提是，企业必须按照批准的工艺和处方进行生产，如果工艺变了，仅按标准怎么查出来？所以现在监管还会采用监督抽验、有因检查等手段。
我国相应监管法规要求，仿制药企业的工艺、配方发生重大变更时，需要报国家级审评部门进行审评，因为这类变更会影响药效、安全性等，需要做全面的研究，包括生物等效甚至临床疗效的研究。如果是中等变更，上报省级药监局备案，省级药监部门根据具体情况，会进行审核检查。
但如果企业不切实承担质量的主体责任，发生变更不上报，或者本该属于大的变更，但不开展相应的研究，甚至不上报，单靠药监部门的监管是无法及时阻止的。类似的案子也曾出现。
监管把握的是大方向，不可能事无巨细。全国这么多企业、药品、工人、生产线......如果需要药监部门派人驻扎，时刻盯着，那是完全不可能的，也是无效的。
当然，采用真实世界证据研究，或者开展药品头对头的临床疗效研究，是更为确切和有效的评估方式。但由于涉及的种类太多，还要纵向、横向各个维度精细设计方案去比较，谁来牵头？巨大的成本由谁来承担？也是个问题。
事实上，常规情况下企业自身是有动力去保障药品质量。一方面，违规被发现后涉及到严重处罚，另一方面，药品的药效、安全性等若表现不佳，临床上很容易被医生和患者察觉，自然会在竞争中被淘汰。但按照目前的规则，企业失去了“竞争动力”，所有心思都花在如何降低成本，自然就会出现一系列问题。
医学界：您对此有什么好的建议？
高惠君教授：我认为后续在集采政策推行和完善的过程中，有关“灵魂砍价”的低价导向不应再持续了。
集采挤出了药品生产尤其是流通环节诸多不必要的水分，如不必要的营销费用等，这是非常好的事。但价格不能无限压低，药品不应只考虑“基础原材料成本”，企业运营成本、生产车间符合GMP要求的维护成本、生产一线员工和管理人员相对体面、合理的收入等，都是“软消耗”。
我有一次去企业调研，一位厂长和我说之前的医保报价特别低，这次上调了几毛钱，他“高兴得都要跳起来了”，瞬间找回了企业在“药品质量”和“利润”间平衡的优势。只是几毛钱的空间，对他来说就能显著提升企业运行的效率，以及维持药品生产质量的成本付出。
当然，不同企业、药品的状况也不同。企业实际运行时成本是统筹运行，以单一品种各项原料的采购成本，来推断企业肯定无法维持产品质量，也是不合理的。以合理药品的成本来测算集采的合理定价是一项重大的研究工程，这本账如何算，还需要各部门，包括民间机构的合作，进行调研、反馈，制定更合理的价格机制。
企业应不断增强主动承担主体责任的意识，包括社会责任心，要结合自身情况去参加集采，不能恶性竞争。在一致性评价研究中，尽可能采用国产辅料，避免后期成本过高或供应无法保证等危机的出现。
医学界：不少人反映，集采后想自费也开不到“原研药”。您认为集采对医生处方行为有何影响？
高惠君教授：理论上，政策从未规定不能用进口药，该用原研就用原研。想便宜，要医保报销就用集采药。但在医院实际的处方管理中，就不是这么回事了。
有很多医院的院长说现在的用药考核指标太多了。一家医院，他要维持“先进集体”“评优”等方面考核，基药、集采药等采购和使用比例都有指标。不管有没有病人用，都要按照要求采购到位。
有些慢病患者，年初还能开到原研药，年底再去医院就开不出了，只能换成集采仿制药，这里面是否就是医保考核的原因呢？对患者而言，感受不好也未必是因为仿制药“质量不行”，而是突然换药了，就如前面所说，由于疗效不等带来的差异。
我还听说，一些医院如果医生需处方原研药，还必须提出申请。有时候，患者找年轻医生开不出原研，而找高年资医生、大主任就能开出，这也因为资历高的医生，处方话语权、水平更高，因此优先享有被限制的那部分比例。
医学界：相关的两会提案中，有专家呼吁适当放宽“集采药”“原研药”比例，您怎么看？
高惠君教授：“比例”这个话题不好说清。比例要设置成多少？设置特定的比例后，到底给谁开原研药、给谁开仿制药？这其中，又如何保障中标企业的权益？如何合理节省医保资金？
医院认为，医保的考核指标过于苛刻。这方面，考核指标是应该结合临床实际情况，不断调整和完善。但反过来，放宽比例后，医生处方权也是一个“特权”，有时也存在一定的主观性，不同医生的处方行为，也会发生不同的变化。
所以我个人认为，关键不在于“比例”，而是支付方式的调整。从医保基金的角度，是否可以设置合理的报销梯度，集采仿制药和原研药给出不一样的报销比例。多元支付方式的推进也很重要，尤其是重大疾病，商保在未来也应该发挥一定的作用。
此外，医药分家后的处方外流，也是很重要的一环，不能把处方都限制在医院内。对于一些病种，患者支付意愿高的，可以拿着处方去药店开原研药，甚至创新药，这样既满足了一部分患者的需求，节约了医保资金，也不会影响医院的药占比。
当然，这里面还涉及到一系列复杂的问题。比如完善监管，确保医院和药店间独立不存在利益关系，再比如提升药店药师的水平，规范药店销售行为等。医保服务方式改革是一个“大课题”，不是一蹴而就的，三言两语也说不清，值得相关部门、专家、业内人士后续持续深入探讨。
制度的改革和完善需要时间。但最担忧的就是在这一过程中，一些品种的原研企业因失去动力等原因，慢慢减少了该类药品生产，以及在不同区域内的供应，甚至彻底“躺平了”。未来等体系完善，支付方式等一系列问题解决后，发现“药”已经没了。
专家简介
高惠君
上海市食品药品安全研究会副会长、上海市药学会药事管理委员会理事、中国生物医药产业链创新转化联合体监管与合规专委会主任委员
来源：医学界
校对：臧恒佳
编辑：张金金
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