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日前，Arrowhead Pharmaceuticals宣布，美国FDA已受理其在研RNAi疗法plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的新药申请（NDA）。该申请的PDUFA日期为2025年11月18日。Arrowhead同时计划在2025年向全球其他监管机构提交plozasiran治疗FCS患者的上市申请。
家族性乳糜微粒血症综合征是一种严重的罕见遗传病，可能由不同的单基因突变所引起。FCS患者具有极高的甘油三酯（TG）水平，通常超过880 mg/dL，进而导致各种严重的临床症状，包括急性和潜在致命的胰腺炎、慢性腹痛、糖尿病、肝脂肪变性和认知问题。目前，尚无疗法获美国FDA批准用于FCS的治疗。
此次NDA提交的依据主要包括在3期PALISADE研究中获得的积极结果，以及2期SUMMIT项目所提供的支持性验证数据。在PALISADE研究中，75名患有持续性乳糜微粒血症的患者，被随机分配接受每三个月一次皮下注射25 mg（n=26）或50 mg（n=24）的plozasiran或安慰剂（n=25）共12个月。基线时，患者的中位TG水平为2044 mg/dL。44例患者（59%）经遗传学检测确认患有FCS，31例患者（41%）经确诊患有持续性乳糜微粒血症，可能患有FCS。
分析显示，PALISADE研究达成主要终点以及所有关键次要终点，包括TG、载脂蛋白C-III（APOC3）水平和急性胰腺炎（AP）发生率的显著降低。PALISADE研究成果于2024年9月发表于《新英格兰医学杂志》。
在PALISADE研究中，plozasiran在降低TG方面表现出显著且持久的疗效。在第10个月时，接受25 mg plozasiran治疗患者的中位TG水平相对基线下降达80%（p<0.001）。此外，与安慰剂组患者相比，接受25 mg和50 mg剂量患者的综合分析显示，其急性胰腺炎发生风险降低了83%（OR=0.17，95% CI：0.03-0.94，p=0.03），差异具有统计学显著性。
▲Plozasiran显著降低患者的甘油三酯水平并展现良好安全性（图片来源：参考资料[2]）
安全性方面，各组发生不良事件的风险相似；最常见的不良事件是腹痛、鼻咽炎、头痛和恶心。与安慰剂相比，使用plozasiran的严重不良事件较少。一些基线时患有糖尿病前期或糖尿病的患者在使用plozasiran时出现了高血糖症。
▲Plozasiran的作用机制示意图（图片来源：参考资料[3]）
Plozasiran是一款靶向APOC3基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法。APOC3是富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的组成部分，也是甘油三酯代谢的关键调节剂。APOC3通过抑制脂蛋白脂肪酶分解TRL以及肝脏受体吸收TRL残留物来增加血液中的甘油三酯水平。Plozasiran治疗目标是通过下调APOC3降低甘油三酯水平，并将脂质恢复到更正常的水平。在多项临床研究中，plozasiran显示可降低FCS、严重高甘油三酯血症（SHTG）和混合性高脂血症患者的甘油三酯和多种致动脉粥样硬化脂蛋白。
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参考资料：
[1] Arrowhead Pharmaceuticals Announces Acceptance of New Drug Application by U.S. FDA of Plozasiran for the Treatment of Familial Chylomicronemia Syndrome. Retrieved January 20, 2025 from https://www.businesswire.com/news/home/20250117349461/en
[2] Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, Goldberg IJ, Gallo A, Mertens A, Baass A, Zhou R, Muhsin M, Hellawell J, Leeper NJ, Gaudet D; PALISADE Study Group. Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med. 2025 Jan 9;392(2):127-137. doi: 10.1056/NEJMoa2409368. Epub 2024 Sep 2. PMID: 39225259.
[3] Plozasiran Phase 3 Results Investor Call European Society of Cardiology 2024. Retrieved September 3, 2024 from https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/c0bcc79e-e9f2-4c91-86a5-2c9f4d3f7679
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