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机制独特，心肾双护，更适国人，非奈利酮获2024版CDS指南推荐实至名归。
众所周知，糖尿病与慢性肾脏病（CKD）关系密切。大量的抗糖尿病药物最终被肾脏清除，增加了肾功能负担，使糖尿病患者处于肾脏病风险中[1]。糖尿病患者中约30%～40%会发展为慢性肾脏病（CKD），进而导致终末期肾病（ESRD），且动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭、心血管死亡和全因死亡风险显著增加[2]，亟需引起重视。
近日，《中国糖尿病防治指南（2024版）》（以下简称《指南》）重磅发布，为糖尿病的诊疗作出权威指导。《指南》关于2型糖尿病（T2DM）合并CKD的内容进行了多处更新，其中最显著的变化便是将新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗（ns-MRA）非奈利酮纳入推荐[3]。
那么，《指南》关于非奈利酮具体是如何推荐的？这一推荐的背后，基于哪些思考？本文将一一剖析。
T2DM合并CKD治疗内容扩增
ns-MRA非奈利酮获新版《指南》最高级别推荐
随着治疗理念的革新，对于T2DM的全程综合管理开始提倡选择具有心肾保护作用的药物，以改善合并心肾并发症的T2DM患者的预后[4]。
在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[5]中，T2DM相关CKD的治疗包括改变不良生活方式、营养管理、血糖管理、血压管理、血脂管理等六方面内容。
而最新版《指南》在此基础上，新增“非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂的使用”，并将其单独列为一个版块。由此，T2DM合并CKD治疗共由七大部分组成[3]。对于T2DM合并CKD患者，《指南》[3]推荐使用非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂以降低肾病进展及心血管病风险，推荐级别为最高等级——A级。
同时，在“非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂的使用”部分，《指南》[3]明确提到：
对于尿白蛋白/肌酐比值（UACR）>30mg/g且估算肾小球滤过率（eGFR）≥25 ml·min-1·（1.73m2）-1的T2DM合并CKD患者，在足量血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物基础上使用非奈利酮能显著降低肾脏复合终点事件及心血管病风险。
推荐在UACR>30mg/g且eGFR≥25ml·min-1·（1.73m2）-1及血钾≤5.0mmol/L的T2DM合并CKD患者中使用非奈利酮，用药期间需监测血钾。
更高的亲和力、拮抗作用与选择性
非奈利酮独特之处，不止“一点点”
目前已明确，盐皮质激素受体（MR）在肾脏、心脏和血管中均有表达[6]。糖尿病合并CKD患者的MR过度激活，介导了心肾组织炎症及纤维化的发生与发展，进一步导致了多种心肾不良临床结局的发生，阻断MR过度激活对于防治不良肾脏和心血管结局至关重要[6]。
相比于第一代甾体类MRA螺内酯、第二代MRA依普利酮，非奈利酮作为目前唯一有确证心肾获益证据的ns-MRA，具有更强大的亲和力和拮抗作用，可完全拮抗醛固酮-MR受体复合物引起的转录因子聚集，抑制下游促炎因子、促纤维化因子的表达，且无活性代谢产物[7]。
从结构上看，非奈利酮亦具有创新性[8]，其通过侧链结构促使ＭＲ构象改变，导致MR受体C末端激活功能域突出，影响共调节因子的募集和与ＭＲ结合的稳定性。
另外，非奈利酮不与糖皮质激素受体、雄激素受体及孕激素受体结合，选择性更高[6]。
凭借独特的作用机制，非奈利酮可强效抑制心肾组织MR过度活化，从而抑制和延缓炎症纤维化及相关损伤进展，起到直接的心肾保护作用[6]。
心肾双护 更适国人
循证医学证据夯实非奈利酮临床应用之路
除了独特的作用机制，非奈利酮还积累了充足的循证医学证据。其中，FIGARO-DKD与FIDELIO-DKD研究是非奈利酮在T2DM合并CKD患者中开展的多中心大型Ⅲ期临床研究，FIDELIO-DKD研究[9]主要纳入T2DM相关的CKD3~4期患者，FIGARO-DKD研究[10]涵盖了1~4期不同严重程度的T2DM相关CKD患者，二者皆证实了非奈利酮的心肾获益。
FIDELITY研究是一项基于FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究预先设定的meta分析，纳入患者总数高达13,000多例。结果证实，与安慰剂相比，非奈利酮能显著降低肾脏复合终点事件发生风险23%、心血管复合终点事件发生风险14%，且这一获益在中国人群中更加显著[11]。
在FIDELITY研究中，与总体人群相比，中国患者UACR更高。在此背景下，非奈利酮能够仍能显著降低UACR达33%（图1），且这一作用在整个治疗期间持续，与此同时，非奈利酮能显著降低中国患者肾脏复合终点事件风险43%，明显高于整体人群的降幅23%；心血管复合终点风险降低18%，同样高于整体人群的14%（图2）[11-12]。
图1. FIDELITY研究中国亚组与整体人群eGFR和蛋白尿数据比较
图2. FIDELITY研究中国亚组与整体人群肾脏复合终点和心血管复合终点数据比较
专家点评
吕秀芹教授：
《中国糖尿病防治指南（2024 版）》针对T2DM合并CKD的诊疗更新亮点十足，其将非奈利酮纳入推荐无疑是浓墨重彩的一笔，这反映出医疗界对T2DM综合管理的持续精进。非奈利酮作用机制独特，相较于前代MRA优势尽显。FIGARO-DKD与FIDELIO-DKD等大型Ⅲ期临床研究更是为非奈利酮的临床应用筑牢根基。用数据说话，非奈利酮将在中国T2DM合并CKD人群中走得更远。
马剑侠教授：
时隔4年，《中国糖尿病防治指南（2024 版）》重磅更新，指引了临床诊疗的新策略。其中，非奈利酮被首次纳入并予以A级推荐，充分体现了《指南》对非奈利酮心肾保护作用的认可。而且，在中国人群中，非奈利酮表现出更为突出的降UACR效果以及更强的心肾保护作用。考虑到我国T2DM合并CKD疾病负担沉重，此举无疑推动了我国T2DM合并CKD患者的治疗。相信随着指南的落地，我国T2DM合并CKD患者将迎来更好的预后。
薛兰芬教授：
《中国糖尿病防治指南（2024 版）》对T2DM合并CKD治疗方案的更新反映了学术界对T2DM合并CKD复杂病理机制不断深入的理解与转化应用。新增非奈利酮相关内容并给予最高级别推荐，是在综合权衡药物疗效、安全性以及对心肾保护协同作用后的科学决策，旨在完善T2DM合并CKD全程综合管理体系。值得一提的是，非奈利酮在中国人群中降低UACR水平、心肾保护程度更佳，这为跨区域、跨种族的精准医疗提供了范例，推动T2DM合并CKD的诊疗向个体化、精准化方向深入发展。2025，新元肇启，非奈利酮医保续约成功，将为中国T2DM合并CKD带来疗效与安全性、性价比与可及性兼具的治疗方案，帮助T2DM合并CKD患者实现更多获益。
结语
从本次更新的《指南》不难发现，T2DM合并CKD的治疗原则已不仅限于对血糖、血压等危险因素的管理，更强调注重蛋白尿管理和肾脏、心脏靶器官保护的重要性[6]。非奈利酮作用机制独特，通过抗炎抗纤维途径直接作用于肾脏和心脏靶器官，在降糖、降压治疗的基础上，可进一步降低T2DM合并CKD患者远期心肾不良事件发生风险[6]，且对国人的心肾保护程度更佳，可为中国T2DM合并CKD患者带来更大程度的治疗获益。
专家简介
吕秀芹 教授
河北省人民医院内分泌科，副主任医师
河北省预防医学会糖尿病防治专业委员会常委
河北省中西医结合学会骨质疏松专业委员会常委
河北省中西医结合学会糖尿病与肥胖专业委员会常委
河北省糖尿病防治协会肥胖协作组共同组长
河北省预防医学会健康科普专业委员会委员
河北省中西医结合学会内分泌专业委员会委员
河北省女医师协会内分泌代谢专业委员会委员
从事内分泌专业20余年，对糖尿病及其并发症、肥胖、骨质疏松、高尿酸血症、甲状腺疾病、垂体疾病、肾上腺疾病的诊断及治疗有专长
专家简介
马剑侠 教授
河北医科大学第三医院 内分泌科
副主任医师，副教授，医学博士，硕士研究生导师
中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会科普与继续教育学组委员
白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会常务理事
河北省血管健康与技术协会糖尿病足专业委员会副主任委员
河北省预防医学会理事会理事
河北省预防医学会骨质疏松防控专业委员会常委兼秘书长
河北省急救医学会糖尿病健康管理专业委员会常委
河北省急救医学会糖尿病与肥胖专业委员会常委
河北省中西医结合学会骨质疏松防治委员会委员
石家庄市医学会内分泌学分会委员
石家庄市医学会糖尿病专业委员会委员
专家简介
薛兰芬 教授
主任医师、教授、硕士研究生导师
石家庄市人民医院建华院区肾内科主任
中国研究型医院协会血液净化分会委员
中国老年医学肾脏病学专委会委员
河北省慢性肾脏病防治学会副会长
河北省女医师协会肾脏病学分会常务理事
河北省药学会肾脏病学分会常务委员
河北省医学工程学会血液净化设备与技术分会副主委
河北省健康与康复学会中西医结合肾脏病分会副主委
河北省医学会、医师协会肾脏病学分会常务委员
河北省肾脏病、血液净化质控中心常务委员
河北省中西医结合肾脏病分会常务委员
石家庄市肾病及血液净化质控中心主任委员
石家庄医学会肾脏病分会副主任委员
参考文献：
[1]翟葳葳,余巧玲,刘平,等. 非奈利酮在2型糖尿病合并慢性肾病治疗中的研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学,2022,27(9):1067-1074.
[2]中华医学会内分泌学分会,中国内分泌代谢病专科联盟. 中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识[J]. 中华内分泌代谢杂志,2024,40(6):455-461.
[3]中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）. 中华糖尿病杂志，2024，17(00):16-139.
[4]吕若琳，徐丽丽，王韵阳,等. 盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮在2型糖尿病肾病中的作用：从分子结构到心肾保护作用机制. 中华内分泌代谢杂志，2024，40(07):608-613.
[5]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.
[6]《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家组. 非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）[J]. 中华糖尿病杂志,2023,15(10):907-916.
[7]吕若琳,徐丽丽,王韵阳,等. 盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮在2型糖尿病肾病中的作用：从分子结构到心肾保护作用机制[J]. 中华内分泌代谢杂志,2024,40(7):608-613.
[8]Lv R, Xu L, Che L, et al. Cardiovascular-renal protective effect and molecular mechanism of finerenone in type 2 diabetic mellitus[J]. Frontiers in endocrinology, 2023, 14: 1125693.
[9]Bakris G L, Agarwal R, Anker S D, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes[J]. New England journal of medicine, 2020, 383(23): 2219-2229.
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[11]Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis[J]. European heart journal, 2022, 43(6): 474-484.
[12]Abstract WCN24-AB-432 presented at the World Congress of Nephrology 2024 (WCN’24); 13-16 April 2024; Buenos Aires, Argentina.
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