背景
颅咽管瘤是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，占所有颅内肿瘤的1.2%-4%。虽然通常被认为是一种儿童肿瘤，但50%的颅咽管瘤在成年后被诊断出来。颅咽管瘤生长缓慢，当肿瘤压迫周围结构，如垂体、视交叉和第三脑室时，就会出现相应症状，包括垂体功能低下、视觉障碍和梗阻性脑积水。颅咽管瘤有两种组织学亚型：造釉细胞型（adamantinomatous craniopharyngioma，ACP）和乳头型。ACP更常见，影响所有年龄组。与乳头型颅咽管瘤相比，ACP的肿瘤边界不清，对周围脑组织的侵袭性更强。此外，ACP和乳头型颅咽管瘤有不同的肿瘤发生机制，ACP由WNT/β-catenin通路驱动。对于ACP的最佳治疗方法还没有共识，最常见的是经鼻蝶或经颅入路切除。对于术后残留病变的患者，放射治疗可降低死亡率和致残率。用放射性同位素、博莱霉素和干扰素等进行囊内治疗可用于缩小这些肿瘤的囊性成分。目前，全身靶向化疗尚未常规用于治疗ACP。本文报告了一例复发的ACP应用托珠单抗（tocilizumab）联合贝伐珠单抗靶向治疗。
病例报告
一名41岁男性出现左眼中央视力逐渐丧失，其他的合并症包括阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和2期慢性肾病。眼科检查发现左侧视神经功能障碍，建议行脑MRI检查。脑MRI显示一个囊性肿块占据鞍区和鞍上空间，考虑为颅咽管瘤（图1）。考虑到垂体受累，患者接受了内分泌评估，结果未见异常。神经系统检查有明显的左侧传入性瞳孔障碍。
图1.冠状位（左）和矢状位（右）MRI增强像显示鞍上肿块，具有囊性和实性强化成分（箭头）
4个月后患者在外院接受了经蝶肿瘤部分切除术（图2左）。术后组织病理学证实为ACP（WHO 1级）。术后残留病变很大，以囊性为主。患者随后接受了5400 cGy/30次的局部放射治疗。患者出现了短期记忆丧失，但仍独立生活和工作。患者需要激素替代治疗垂体功能低下。
7年后，患者出现功能和认知能力下降，无法继续工作，并出现左眼失明。脑MRI显示ACP的进行性生长，现已压迫第三脑室，导致了慢性梗阻性脑积水（图2右）。
图2.左图：术后脑冠状位增强MRI显示残余颅咽管瘤（箭头）。右图：切除7年后脑冠状位增强MRI显示增大的囊性成分阻塞第三脑室，导致梗阻性脑积水（箭头）
患者回到外院放置了一个Ommaya囊缓解了脑积水，并减压ACP的囊性部分。患者的认知能力和功能暂时得到改善。
2-3个月后，患者再次出现显著的功能下降，无法行走。头部CT显示脑积水复发和囊肿增大。Ommaya导管未能减压囊肿和脑室。此时，患者被转移到作者所在医院，考虑到既往的手术问题，患者拒绝了更激进的手术。进行了内镜下囊肿开窗术，并移除了Ommaya囊。几天后，患者的步态和认知能力迅速改善。
3个月后，复查脑MRI显示囊肿减压及预期残留的实性ACP。患者再次拒绝接受进一步的手术。由于肿瘤毗邻视交叉，重复放疗估计有50%的风险导致右眼失明。考虑到失明的高风险，作者团队优先考虑了化疗策略来控制肿瘤。
既往有研究报道了儿童ACP患者对托珠单抗有反应。基于此，作者团队建议应用托珠单抗，它是一种针对白介素-6受体（IL-6R）的人源化单克隆抗体。患者应用了两次4 mg/kg剂量的托珠单抗，耐受性良好，但患者诉右眼视力进一步下降，脑MRI显示残余/复发性颅咽管瘤持续生长（图3A，B），因此暂停了托珠单抗。
考虑到先前的研究表明贝伐珠单抗可以防止囊性脑肿瘤的进展，耐受性良好，并能改善KPS评分（Karnofsky Performance Status）。接下来患者开始每3周使用7.5 mg/kg的贝伐珠单抗。两次贝伐珠单抗用药后，患者自诉左侧视力有所改善，脑MRI显示颅咽管瘤囊性成分减小(图3C，D，图4左图)。继续每3周使用贝伐珠单抗，5个月后的脑MRI显示混合的反应，残余颅咽管瘤内的结节性增强明显减轻，但肿瘤的囊性部分增大（图4右图）。因此，在每3周1次贝伐珠单抗的基础上联合了每2周一次的托珠单抗治疗。联合治疗5个月后，脑MRI显示颅咽管瘤的囊性和结节性增强部分进一步改善（图3E，F）。
图3.（A-B）两次托珠单抗治疗后的肿瘤（箭头）。（C-D）贝伐珠单抗治疗后，囊性成分减小（箭头）。（E-F）贝伐珠单抗联合托珠单抗治疗后囊性和结节性增强有改善（箭头）。（G-H）最近MRI显示肿瘤缩小（箭头）
图 4.左图：MRI冠状位T2像显示ACP囊性成分持续减小（箭头）。右图：患者接受贝伐珠单抗单药治疗5个月MRI冠状位T2像显示显示囊肿增大（箭头）。
患者报告的视力障碍最符合Charles Bonnet综合征。患者接受了神经心理测试，与2年前相比保持稳定，在自由回忆和视觉空间构建方面存在缺陷。在开始贝伐珠单抗2年后、贝伐珠单抗和托珠单抗联合治疗约1.5年后，脑MRI检查仍显示稳定，没有新的强化灶，对视交叉、第三脑室的占位效应稳定（图3G，H）。患者继续根据方案化疗：贝伐珠单抗7.5 mg/kg，托珠单抗162 mg，每3周同一天用药。唯一报告的副作用是疲劳。
该ACP患者在接受部分肿瘤切除和放疗治疗7年后，经历了快速的功能下降和肿瘤进展。考虑到失明和其他神经功能损害的巨大风险，没有进行手术和放疗，因此患者寻求其他治疗方案。贝伐珠单抗和托珠单抗的应用改变了其复发、进展性ACP的病程，实现了ACP的实性和囊性成分的临床稳定及影像学缓解。由于颅咽管瘤的难以控制，这种化疗的临床稳定性和影像学改善是显著的。
颅咽管瘤完全切除是困难的。全切导致神经功能缺损风险增加，而复发风险约为50%。辅助放疗不能降低复发风险。虽然颅咽管瘤患者有较高的生存率（5年为80%-95%），但肿瘤的关键位置使其高度致残，降低了患者的生活质量。事实上，在所有儿童脑肿瘤中，ACP相关生活质量评分最低。该患者展示了不受控制的肿瘤和相关的手术和放疗的常见并发症，包括全垂体功能低下、视力丧失和认知能力改变。但是，在接受贝伐珠单抗和托珠单抗联合治疗时，患者的进展性肿瘤缩小，唯一报告的副作用是疲劳。
目前还没有针对复发性ACP的治疗标准。因此，治疗这种高度致残的肿瘤的决策是个体化的。虽然ACP的主要治疗方法依赖于手术加或不加放疗，但该患者的病例支持使用贝伐珠单抗和托珠单抗联合治疗复发性ACP。这些单抗具有良好的耐受性和有效性，使患者避免了进一步的视力丧失和认知能力下降。它们提供了不损伤下丘脑（下丘脑受损通常是严重并发症的原因）而抑制ACP生长的可能性，特别是囊性部分，它比缓慢生长的实性成分增大更快和破坏性更大。
贝伐珠单抗可抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），贝伐珠单抗也被证明通过中和VEGF来调节免疫系统。贝伐珠单抗对ACP微环境的免疫调节作用可能会提高托珠单抗的疗效，尽管这两种药物在肿瘤病理生理学上的确切关系尚不清楚。未来的研究应探究贝伐珠单抗和托珠单抗联合使用对ACP患者的生活质量、无进展生存期、下一次干预（手术/放疗）的时间和总生存期的影响。
仍有无数的问题有待研究，包括这些化疗的最佳时机，特别是存在其他替代治疗方法情况下，如这些化疗是否可以先于或甚至取代手术和放疗。虽然这些治疗在所有接受这些治疗的ACP患者中耐受性良好，但治疗的最佳持续时间、频率和剂量尚不清楚。还需要考虑的是中断治疗是否会导致肿瘤反弹生长的风险增大。该患者对这种联合靶向治疗的阳性反应的普遍性是有限的，因为他代表的是个例。
总之，对于复发性ACP患者，托珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗是一种选择，可以控制肿瘤生长，延迟甚至避免传统手术或放疗干预的并发症。
参考文献：Webb LM, Okuno SH, Ransom RC, et al. Recurrent adamantinomatous craniopharyngioma stabilized with tocilizumab and bevacizumab: illustrative case. Journal of Neurosurgery: Case Lessons. 2025;9(2): CASE24410. doi:10.3171/CASE24410
