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T-DXd助力患者超长期（＞40个月）疾病控制，为HER2突变Ⅳ期NSCLC患者提供治疗优选
病例概述
患者2020年12月确诊为HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）（腺癌，cT4N2M1，IV期）伴多发骨转移。一线接受贝伐珠单抗联合含培美曲塞和卡铂方案治疗，且规律应用地舒单抗预防骨不良事件，治疗期间出现发热性中性粒细胞减少症及IV级血小板下降；疗效评估为疾病稳定（SD）。2021年4月影像学结果提示脑转移可能。2021年6月23日起，患者接受二线吡咯替尼治疗，但因腹痛、严重腹泻、肝功能异常停药。患者于2021年7月开始接受德曲妥珠单抗（T-DXd）单药三线治疗，肿瘤逐渐缩小，疗效评价为SD；期间出现IV级血小板减少，经治疗后好转。2024年6月复查胸部CT显示右肺下叶肿物较前略增大，疗效评价为增大的SD；2024年7月开始联合安罗替尼治疗至今。应用T-DXd以来，患者无进展生存期（PFS）已超40个月。
病例详情
一、患者基本情况
基本情况： 75岁，男性，体重60kg。
就诊日期：2021年7月1日。
主诉：肺癌多发转移已持续7个月。
既往史：吸烟史800年支，已戒烟20年。
二、入院前诊疗经过
患者于2020年12月确诊晚期肺腺癌（cT4N2M1，IV期），伴淋巴结转移（肺门、纵隔）及多发骨转移。免疫组化检测显示：PD-L1（22C3）TPS 1%。外周血基因检测结果：HER2基因20外显子插入突变（丰度0.57%）。
一线治疗：2020年12月至2021年4月期间，患者接受了4周期抗血管生成联合化疗方案治疗，具体为：贝伐珠单抗（Bev）联合培美曲塞和卡铂。因治疗后患者出现发热性中性粒细胞减少症及IV级血小板下降，治疗期间针对卡铂进行了减量，从最初的400mg调整为300mg。在此期间，患者规律应用地舒单抗治疗预防骨不良事件。治疗过程中，患者定期复查，胸部CT提示肺内病灶SD，但颅脑MR发现新发颅内病灶，考虑脑转移可能。
二线治疗：2021年6月23日，患者开始接受吡咯替尼治疗5天：240mg QD（2天）→ 320mg QD （3天），但患者随即出现腹痛、严重腹泻和肝功能异常等严重不良反应，被迫停药。
三、入院辅助检查结果及诊断
肿瘤标志物检查结果显示： CA199 352ng/ml，CEA 77.4ng/ml。
CT检查显示：右肺上叶条片状高密度灶，右肺下叶分叶状软组织肿块，增强后呈不均匀强化。多发胸腰椎转移。
右肺上叶条片状高密度灶，右肺下叶分叶状软组织肿块，增强后不均匀强化
多发胸腰椎转移
MRI检查：左侧额叶皮质下斑片状短T1信号，边界清晰。
左侧额叶皮质下斑片状短T1信号
骨髓穿刺及活检：未见肿瘤细胞。
肺穿刺活检：（右肺肿物）肺腺癌。
2021年7月NGS（血浆）检测：HER2基因20外显子p.Y772-A775dup框内插入突变（突变丰度0.84%）、STK11基因突变（突变丰度0.65%）、TP53基因突变（突变丰度1.14%）。
2021年7月NGS（蜡块）检测：HER2基因20外显子p.Y772-A775dup框内插入突变（突变丰度31.67%）、TP53基因突变（突变丰度46.89%）。
患者入院诊断：右肺腺癌（cT4N2M1）；HER2基因20外显子插入突变；多发骨转移；脑转移？
四、三线T-DXd治疗经过
2021年7月11日至2024年6月1日，患者接受T-DXd单药治疗；初始考虑到患者对化疗耐受性差，第1-2周期给予T-DXd 200mg Q3W治疗，患者PS评分明显改善，体重较前增加，自第3周期开始给予T-DXd 300mg Q3W治疗。同时使继续用地舒单抗预防骨不良事件；治疗期间患者出现Ⅳ级血小板减少，经重组人血小板生成素和海曲波帕治疗后恢复；期间多次复查CT，疗效评价为缩小的SD。
2024年6月1日复查CT，显示右肺下叶肿物较前略增大（轴位4.7×4.0cm），骨转移病灶稳定。
2024年7月1日，患者开始接受T-DXd（300mg）联合安罗替尼（8mg，po，d1-14，q21d）治疗。
2024年10月1日复查CT，显示右肺下叶肿物略增大（轴位5.2×4.3cm），骨转移稳定。疗效评价为SD（增大）。
T-DXd治疗全程CT检查结果
2024年11月送检外周血行基因检测，结果显示：TP53基因突变、CHEK2基因突变。
多学科诊疗（MDT）会诊建议完善组织学基因检测，经患者同意后行肺穿刺。2024年12月基因检测结果回报：ERBB2基因20号外显子p.Y772_A775dup框内插入突变（突变丰度15.78%）、TP53基因突变（突变丰度22.64%）、MYC基因拷贝数扩增（CN：2.8）。
2024年12月23日至今，患者继续接受T-DXd（300mg）联合安罗替尼（8mg，po，d1-14，q21d）治疗。
病例小结
专家点评
01、HER2突变NSCLC患者化疗及TKI耐药后面临治疗挑战，T-DXd打破困境，带来长效缓解新希望
HER2突变在NSCLC患者中约占2%-4%[1]，亚洲人群中发生率略高于欧美人群[2]。HER2基因变异形式主要包括三种：基因扩增、蛋白过表达和基因突变。其中，HER2基因20外显子插入突变是HER2基因最常见的突变类型，约占所有HER2突变的48%[3]。由于HER2突变在NSCLC中相对较为罕见，有效靶向治疗选择不多。目前，以铂类药物和培美曲塞为基础的化疗联合或不联合免疫治疗仍然是HER2突变NSCLC患者的标准一线治疗方案，然而，后线治疗仍存在诸多未满足的临床需求。传统疗法化疗、免疫治疗、小分子TKI、大分子抗体等在HER2突变NSCLC中的疗效难以令人满意，有效率难以突破30%[4-10]。
近年来，继靶向和免疫疗法之后，抗体药物偶联物（ADC）药物迅速崛起，成为肿瘤治疗领域的冉冉新星。ADC药物通过将单克隆抗体与细胞毒性药物结合，兼具抗体的靶向递送能力和小分子药物的高效杀伤能力。其中，T-DXd作为抗HER2 ADC中的“佼佼者”，在HER2突变NSCLC进行了诸多积极探索，并取得了亮眼进展。此前，II期DESTINY-Lung01（DL-01）研究 [11] 中，T-DXd（6.4 mg/kg）后线治疗HER2突变晚期经治NSCLC患者，确认的客观缓解率（cORR）为54.9%，并且总体安全性良好。研究结果为T-DXd作为HER2突变晚期NSCLC后线治疗方案能获得积极的获益/风险平衡提供了令人信服的证据。
全球多中心、随机、盲法、II期DESTINY-Lung02（DL-02）研究进一步探索了T-DXd针对HER2突变晚期经治NSCLC的最佳剂量。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DL-02研究公布了最终分析数据 [12] 。结果显示，T-DXd的5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组均显示出显著的临床疗效。具体而言，5.4 mg/kg剂量组的cORR为50%，中位PFS达到10个月，中位总生存期（OS）为19个月。相比之下，5.4 mg/kg剂量组在安全性方面表现更优，间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎的发生率显著低于6.4 mg/kg剂量组。此外，2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO Asia）上公布的亚洲人群（包括日本、韩国和中国台湾）数据与总人群的获益趋势一致，5.4mg/kg剂量组的cORR为50.8%，中位PFS为10.8个月[13]。
由于DL-02研究并未覆盖中国大陆患者，因此，作为DL-02研究在中国的桥接研究，II期DESTINY-Lung05（DL-05）研究进一步深入探索了T-DXd用于至少一线治疗期间或治疗进展后HER2突变转移性NSCLC中国患者的疗效和安全性 [14] 。根据2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上报告的最新数据显示，根据独立中心审查（ICR）和研究者评估（INV）确认的ORR均为58.3%，疾病控制率（DCR）超90%，分别为91.7%和93.1%。在PFS分析中，INV评估的中位PFS为10.8个月，而ICR评估的中位PFS尚未达到，患者12个月PFS率为55.1%。安全性方面，T-DXd的整体安全性与既往报告特征一致，整体可控可管理。总体而言，DL-05研究进一步证实，T-DXd在既往接受治疗的中国HER2突变晚期NSCLC患者中同样展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性，与全球人群获益一致。
DL-05研究中经ICR确认的最佳客观缓解
凭借在DL系列研究中的卓越表现，T-DXd成功突破了HER2突变晚期经治NSCLC治疗的瓶颈，为后线治疗患者带来了前所未有的ORR和PFS获益。在2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC临床实践指南》 [15] 中，T-DXd的推荐等级由2023版的III级提升至II级，这一变化充分反映了其在HER2突变晚期NSCLC后线治疗中的重要价值。此外，继2024年2月4日T-DXd用于治疗存在HER2激活突变、既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者的适应证获得CDE优先审评后，于2024年10月14日正式获批，成为中国首款肺癌治疗领域的ADC药物，拉开我国抗HER2靶向治疗新篇章！
本病例中，一例存在脑转移的NSCLC患者在经历了化疗和小分子TKI治疗后出现严重不良反应导致不耐受，并且肿瘤再次进展。经过T-DXd治疗后，患者肺部及脑转移病灶得到有效控制，PFS超40个月，展现出令人满意的长期疾病控制效果。综合来看，T-DXd为传统化疗和靶向治疗效果不佳的HER2突变NSCLC患者提供了一种有效且安全的后线治疗选择，其展现出的超长PFS获益为T-DXd的临床应用提供了有力的真实世界证据。
02、共识指导下，有效控制不良反应（血小板减少）后，综合考虑到T-DXd良好的疗效以及良好的耐受性，重启T-DXd治疗成为明智优选
目前，关于T-DXd的不良反应及处理，最新的《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》 [16] 给出了详尽的处理意见。对于使用T-DXd后发生3级血小板减少的情况，若恢复时间≤7天，可以在恢复后维持原剂量继续治疗；若恢复时间＞7天，则需在恢复后降低1个剂量水平继续治疗。对于发生4级血小板减少的不良事件，待恢复后需降低1个剂量水平继续用药。此外，针对血小板减少的处理，共识指出，当出现≥2级血小板减少的不良事件时，应给予重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白介素-11（rhIL-11）或血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）治疗，必要时可输注血小板。 对于发生≥3级血小板减少不良事件的患者，在下个治疗周期可考虑预防性使用rhTPO。
本病例中，患者在应用T-DXd的过程中出现4级血小板减少，经过rhTPO、海曲波帕以及罗普司亭治疗后血小板水平恢复。根据最新共识推荐，T-DXd相关4级血小板减少经过对症处理恢复后，可降低一个剂量继续应用T-DXd治疗。尽管当时T-DXd相关共识并未发布，但临床专家考虑到T-DXd在DL系列研究中展现的积极疗效以及可控的安全性，经过风险和获益的充分权衡，最终支持患者在恢复后保持T-DXd低剂量继续用药，并获得超过40个月的超长PFS获益，展现出T-DXd良好的长期疾病控制潜力，也折射出适时重启T-DXd治疗对于改善患者预后的重要意义和价值。
总体而言，T-DXd在治疗HER2突变伴随脑转移的NSCLC患者中表现出了明显的疗效与良好的安全性。DL系列研究结果显示，T-DXd在既往接受治疗的HER2突变晚期NSCLC患者中展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。此外，针对T-DXd的不良反应管理策略目前也不断完善和更新，旨在为T-DXd临床应用提供更为系统性的指导，帮助更多患者在成功控制不良反应后能够安全地重启治疗，从而更进一步提升整体治疗效果。因此，在综合考虑T-DXd的良好疗效和耐受性基础上，依据共识指导确保有效控制不良反应，适时重启T-DXd治疗无疑是一个明智的优选方案，将为患者带来更优异的生存获益。
专家简历
周冬梅 教授
主任医师 硕士研究生导师
烟台市烟台山医院 东院肿瘤内科主任 肿瘤大科主任
烟台市卫健委肿瘤质控中心常务副主任
烟台市医学会肿瘤化疗专业委员会主任委员
烟台市抗癌协会秘书长
山东省抗癌协会常务理事
山东省临床肿瘤学会常务理事
中国抗癌协会恶性间皮瘤专业委员会委员
山东省临床肿瘤学会临床研究专委会副主任委员
山东省医院协会肿瘤精准治疗分会副主任委员
山东生物医学工程学会生物定向治疗专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会女医师分会副主任委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会常委
山东中医药学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
山东省抗癌协会姑息治疗分会常委
山东省医学会肿瘤学分会委员
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