♫有些人一旦错过就不再，那么抗衰老方法呢？
德国莱布尼茨老龄化研究所-弗里茨·利普曼研究所最近一篇综述指出[1]，随着年龄增长，热量限制、有氧运动、二甲双胍等抗衰老方法的健康益处逐渐减弱，甚至可能产生危害。
一个热知识，许多经典的抗衰老方法，本质上是给能量代谢施加了适度的压力，让躺平的身体支棱起来，启动自我保护和修复机制来应对刺激。
换言之，它们之所以对健康有益，恰恰是因为给身体带来了一点小小的伤害。
比如在有氧运动过程中，能量需求激增，导致肌肉线粒体碎片化。线粒体碎片化与多种疾病和细胞功能障碍相关，但运动带来的碎片化是可逆的，且这种变化会激活一条能量代谢信号通路——AMPK[2]，这也是著名的长寿通路。
再比如饮食限制，包括但不限于热量限制、间歇性禁食等，虽然降低了细胞中的营养物质水平，却迫使细胞转从消耗葡萄糖转而将储备的脂肪作为能量来源，增强了适应不同能量来源的能力，提高了代谢可塑性[3,4]。
同属此类的抗衰方法还包括二甲双胍[5,6]、抑制IIS通路[7]、热应激[8]、低氧[9]……
图注：通过适度压力抗衰的机制
然而，这类方法要想生效，有三样东西是不可或缺的：适度的压力、应对刺激的代谢能力，以及代谢活动所需的能量。
但在衰老过程中，抗衰方法没有变，压力还是那个压力，但身体早就不是从前的身体了：代谢可塑性大幅降低，“能量工厂”线粒体功能不断衰退，面对压力刺激有心无力，甚至一不小心还会死给你看。
图注：不同年龄面对轻微压力的反应
比如鼎鼎有名但存在一定争议的抗衰药物二甲双胍，其生效机制可能是通过抑制线粒体电子传递链的复合物I来诱导轻微的代谢压力，从而激活AMPK[5,6]。
当线虫年轻时，自然能够轻松应对这点压力，还会触发“杀不死我的终将使我更强大”奖励机制，获得健康改善、寿命延长的结果。
但同样的压力给到老年线虫，对线粒体功能严重受损、代谢可塑性丧失的它们而言，就成了“任何困难都能打到我”的地狱模式，严重者甚至还会引发急性能量耗竭，甚至死亡[10]。
图注：接受二甲双胍治疗的年轻与衰老线虫存活率
当然，这里需要打一个补丁：
从代谢角度来看，受限于衰老引发的线粒体功能障碍、代谢可塑性丧失，通过施压压力来抗衰的方法，功效会不断下降。但只要在适度范围内，依然能为老年人带来一定的健康益处。
只有在少数极端情况下，比如线粒体功能严重受损或代谢压力超过承受阈值时，这些干预措施才可能危害健康。表现在线虫这种简单生物中，可能是能量耗竭和早死，在人类等复杂生物中可能不会立即致命，但健康益处会进一步减少，副作用增加。
根据二甲双胍等的前车之鉴，适合老年人的抗衰方法必须保持独立，不能依赖那些会随着年龄增长而退化的生理机制。
因此，那些绕过代谢适应环节、直接靶向代谢下游长寿靶点的抗衰方法脱颖而出，直接一步到位改善衰老引发的代谢问题。
更确切的说，这些抗衰方法不仅对老年人有效，而且在任何年龄段都表现出显著的效果，是真正的“全年龄向”抗衰利器，比如下面三种：
No.1
提升NAD+水平 ，重振能量工厂
NAD+是维持细胞活力和能量代谢的关键辅酶，无论是DNA损伤修复[11]还是线粒体质量控制[12]都离不开NAD+支持。
随着年龄增长，DNA损伤增加，线粒体功能衰退，使得二者对NAD+的需求不断增长，但与此同时细胞合成NAD+的能力却逐步下降。
此消彼长，使得NAD+水平大幅降低，老年阶段尤为明显，衰老小鼠大脑中NAD+水平下降幅度甚至高达40%[13]。这种供需失衡，会削弱DNA损伤修复能力，影响线粒体代谢功能，反过来加速细胞老化与功能衰退。
服用NMN、NR等前体物质，提高NAD+水平，可以直接缓解NAD+不足导致的代谢紊乱和线粒体功能障碍等问题。
图注：NAD+水平变化的影响
No.2
抑制mTOR，减轻代谢压力
mTOR是细胞代谢与生长的核心调控因子，主要作用是整合细胞内资源（如氨基酸、核苷酸和ATP），促进蛋白质翻译与核糖体合成，满足细胞生长和维持功能的需求[14]。
然而，衰老引发的mTOR异常活跃会显著加速蛋白质与核糖体生物合成，耗尽细胞能量储备。与此同时，过多的蛋白质合成会增加折叠压力并引发错误聚集，进而引发氧化应激。
使用雷帕霉素抑制mTOR活性，可减少蛋白质与核糖体合成，省下来的能量可被用于维持细胞的修复与正常功能，减轻代谢与线粒体压力[10]。
No.3
抑制Pol I，节能减压
如果担心雷帕霉素的副作用，还可以选择绕过mTOR通路直接抑制RNA聚合酶I（Pol I）。
Pol I主要负责rRNA合成，其活性直接决定了核糖体的合成速率。核糖体合成是细胞中的“耗能大户”，占细胞总ATP消耗的60%左右[15]。使用Pol I抑制剂，可显著降低核糖体的合成需求，减少细胞能量消耗与代谢负担。
图注：雷帕霉素和Pol I抑制剂通过降低核糖体生物合成缓解代谢压力，NAD+补充剂通过提升线粒体功能延缓衰老
点评
这篇综述的通讯作者Maria A. Ermolaeva教授，曾在二甲双胍正火热的2020年发表过一项研究[10]，揭示了二甲双胍对年轻线虫具有延寿效果，但晚年使用却可能缩短寿命，原因是衰老过程中代谢可塑性丧失。
这篇综述则更近一步，进一步梳理了与能量代谢相关的抗衰方法，分成适度压力诱导型与直接靶向型两类。Ermolaeva教授提出，不同年龄段应采用量身定制的干预方案，以避免因方法失当导致的健康风险。
尽管这些结论主要基于线虫、小鼠和人类细胞实验，在临床实践中如何转换抗衰策略、不同年龄段适用的干预强度和范围等问题仍待进一步解答。但可以确定的是，抗衰老是一个动态的过程。
即使是一天中的昼夜节律都会对饮食和药物效果产生显著影响，更不用说从年轻到衰老这一过程中身体所经历的巨大变化。甚至在同一生命周期中，不同个体之间的差异也不容忽视。因此，一成不变、千人一方的抗衰策略自然难以奏效。
在会员群中，派派经常观察到大家对于名人推荐的补剂充满兴趣，有时也会因为其他群友的反馈而对某些抗衰方法持怀疑态度，这篇综述或许能带给我们一些启发。
最后，分享派派最近很喜欢的一句话，来自62岁的生物极客Dave Pascoe：“
我不相信我的个人实验会对科学有什么贡献，也不认为我的结果应该被推广。每个人的身体都是不同的，由于遗传基因和当前的表观遗传状态，对一个人有效的东西可能对另一个人无效。不要盲目跟随任何人，包括我。你需要根据检测确定自己的状态，而不是靠猜测。
图注：Dave Pascoe，62岁
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