RAS（KRAS、NRAS和HRAS）是最常发生突变的致癌基因之一，驱动突变主要发生在甘氨酸12位点（主要是 D、V、C、R和S）、甘氨酸13位点（主要是C和 D）和谷氨酰胺61位点（主要是R和H） 。对于RAS突变驱动的肿瘤患者而言，未被满足的医疗需求范围仍然很大，仅在美国每年就有超过 20 万新发病例。如下图，RAS突变在肺癌、结直肠癌和胰腺癌这三种危及生命的肿瘤类型中占比显著，并且多种突变广泛分布于多种肿瘤类型中。
RAS的这些改变会破坏其内在的以及GTP酶激活蛋白（GAP）刺激的 GTP 水解，加速GDP向GTP的核苷酸交换，导致RAS的状态向活性、致癌的结合 GTP 的 RAS (ON) 状态转变，激活下游效应蛋白和信号通路，最终导致细胞不受控制地增殖和存活。
针对KRAS G12C 突变体的选择性抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib取得了临床成功，它们靶向非活性的结合GDP的KRAS (OFF) 形式，在治疗KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中显示出治疗价值。然而，KRAS G12C 突变在RAS驱动的癌症中占比很小，这使得大多数RAS癌症患者没有靶向治疗选择。 针对这一需求，开发其他RAS抑制剂成为重要方向。
Zoldonrasib（RMC-9805）是一种口服、突变选择性共价抑制剂，专门针对RAS(ON) G12D蛋白的活性状态（GTP结合状态）。其作用机制是通过空间阻碍RAF相互作用，抑制RAS(ON)的致癌活性及其下游信号传导。2025AACR会议公布了Zoldonrasib在KRAS G12D突变NSCLC患者中的安全性和临床活性的1期数据。
RMC-9805
剂量递增、扩展
研究纳入具有KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者，接受过适合其肿瘤类型和阶段的 标准化疗，并且ECOG PS评分为0-1，无活动性脑转移。 共有211名患者接受了Zoldonrasib治疗，其中90名患者接受了1200 mg每日一次的剂量。
总人群基线特征
NSCLC，基线特征
安全性方面：
1）总体安全性：在所有接受Zoldonrasib治疗的患者中，68%的患者经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），主要为1级和2级。最常见的TRAE包括恶心（33%）、腹泻（19%）和呕吐（15%）。未报告治疗相关的4级或5级不良事件或严重不良事件（SAEs）。
2）1200 mg QD剂量组的安全性：在接受1200 mg QD剂量的90名患者中，74%的患者经历了TRAE，同样主要为1级和2级。最常见的TRAE包括恶心（39%）、腹泻（24%）和呕吐（18%）。
总体安全性
1200mg剂量组
抗肿瘤活性：
1）总体疗效：在1200 mg QD剂量组中，18名KRAS G12D NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为61%（11例），疾病控制率（DCR）为89%（16例）。
2）治疗时间与反应: 中位缓解时间为1.4个月（范围1.2-2.8个月），中位治疗时间为2.6个月（范围1.3-8.0个月）。所有患者在数据截止时均未出现疾病进展。
3）ctDNA变化：在9名可评估的NSCLC患者中，89%的患者在治疗中出现KRAS G12D变异等位基因频率（VAF）降低50%以上，其中56%的患者完全清除。
临床疗效1
临床疗效2
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