结直肠癌是死亡率很高的恶性肿瘤，过去被看作“老年病”。然而自20世纪90年代以来，研究者在全球的临床数据中发现了一个惊人的趋势：患上结直肠癌的中青年（18~49岁）越来越多了！
按照发病年龄划分，不到50岁就发生的结直肠癌属于早发性结直肠癌。多项研究数据显示，在过去二十年里，数十个国家地区的早发性结直肠癌发病率已经翻了一番。这一趋势继续下去的话，预计到2030年，结直肠癌将成为中青年癌症相关死亡的主要原因。
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年轻人的结直肠癌发病率为何会不断上升？不少研究探讨过可能的原因。从年轻患者的家族史来看，遗传因素并不占主导。有人猜测这与过去几十年里人们饮食结构发生的变化有关，尤其是高糖高脂肪、超加工食品的摄入增加，膳食纤维摄入过低，使肠道炎症反应增加，驱动肿瘤发展。还有研究指向了环境化学品的暴露，尤其是在胎儿或幼儿发育期间接触杀虫剂、特定类型的合成激素或抗生素，可能增加成年后患结直肠癌的风险。
然而在分析了大量的流行病学文献、大规模队列研究的数据后，科学家发现已明确的风险因素还不能完全解释结直肠癌发病率在中青年人群中的明显上升。换句话说，还有其他未知风险因素导致了早发性结直肠癌的激增。
本周，顶尖学术期刊《自然》以“加速预览”（accelerated article preview）的方式上线了一篇论文。一个国际研究小组在综合分析了全球近千名结直肠癌患者的基因突变特征后，指出了早发性结直肠癌的潜在微生物“元凶”：大肠杆菌产生的细菌毒素——大肠杆菌素（colibactin）。
我们知道，肠道是人体中众多微生物驻扎的“大本营”，大肠杆菌就是其中的常见细菌。大多数大肠杆菌菌株对人体无害，但也有一部分菌株会产生毒素，有些毒素可导致腹部绞痛和腹泻的症状，或是引起尿路感染、新生儿脑膜炎等。
2006年，从新生儿细菌性脑炎膜中分离出来的大肠杆菌菌株中，科学家发现了一种新的毒素，将其命名为大肠杆菌素。研究发现，大肠杆菌素属于基因毒素，在人类细胞中会引起DNA双链断裂和染色体畸变，诱导特征性的基因突变，比如被称为SBS88（富含A/T区域的单碱基替换）和ID18（短插入缺失）的体细胞变异特征。
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大肠杆菌素损伤DNA的特性引起了研究人员的注意：它会不会是促进结直肠癌细胞癌变的罪魁祸首？在此次研究发表之前，有些工作已经找到了一些线索。比如，分泌大肠杆菌素的大肠杆菌在其基因序列中都有所谓的“pks”基因岛（即
pks+大肠杆菌），在结直肠癌患者中，携带
pks+大肠杆菌的比例要远高于健康人。体外实验还显示，在接触
pks+大肠杆菌后，发生的基因突变特征与患者肿瘤样本中直接检测出的突变特征一致。这些结果都指向，大肠杆菌素可能是致癌突变的来源。
相比先前的发现，此次发表的研究结果引人注目地指出了大肠杆菌素与早发性结直肠癌之间的关系。来自美国、巴西、俄罗斯、日本、泰国等不同国家的研究小组汇集了11个国家地区的981名结直肠癌患者（包括早发性和晚发性）的样本，对结肠细胞的全部基因序列进行测序，并系统分析了其中的突变特征。
根据分析结果，研究人员发现SBS88、ID18等大肠杆菌素特征性的突变模式在40岁以下发病的成年患者中明显富集，比70岁以上诊断病例高出了3倍多。而且，在早发病例高发的地区，这些突变模式也普遍更为常见。
研究者评估了不同突变特征的发生时间，证实大肠杆菌素相关突变特征出现在肿瘤发展的早期，并在
APC驱动突变（直接促进结直肠癌发展的最早的基因改变之一）中约占15%。这意味着，可能是童年早期接触到的大肠杆菌素启动了DNA的分子变化，为中青年时期的结直肠癌发生埋下了“种子”。
作者指出，新研究为大肠杆菌素促进结直肠癌发生提供了强有力的支持，但仍需要进一步研究来确定因果关系。
而研究结果指出的新问题或许更值得关注：如何减轻大肠杆菌素的有害影响，遏制早发性结直肠癌的高发趋势？如果早发性结直肠癌是童年时期接触了产生大肠杆菌素的细菌所致，那么可以做些什么来预防或减少这种接触？有没有哪些特定的环境、饮食或生活方式促成了大肠杆菌素的产生？我们是否能通过某些益生菌来遏制或清除体内产生大肠杆菌素的有毒细菌？这些重要的问题有待后续研究的回答。
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参考资料：
[1] Díaz-Gay, M. et al., Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer. Nature (2025) https://doi.org/ 10.1038/s41586-025-09025-8
[2] Childhood exposure to bacterial toxin may be triggering colorectal cancer epidemic among the young Retrieved Apr. 25, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1081222
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