首次证明！温州医科大学发文：可实现癌症放射增敏的新治疗靶点

【导读】宫颈鳞状细胞癌（CESC）是女性中最常见的癌症之一，放疗一直被用作主要治疗手段。然而，其疗效受到固有和获得性放射抵抗的限制。

4月22日，温州医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“HSP90 regulates dCK stability and inhibits ionizing radiation-induced ferroptosis in cervical cancer cells”，本研究中，研究人员发现dCK通过提高 SLC7A11 的活性和稳定性来抑制胰岛素抵抗（IR）诱导的铁死亡。利用数据库，研究人员预测 NEDD4L 可能是 dCK 的潜在泛素连接酶，而 WWP1/2 可能是 NEDD4L 的潜在泛素连接酶。本研究结果表明，HSP90通过招募泛素连接酶 WWP1/2 抑制 NEDD4L，从而调节 dCK 的稳定性。总之，本研究揭示了 HSP90-WWP1/WWP2-NEDD4L-dCK-SLC7A11 轴是 HeLa 细胞中 IR 诱导铁死亡的关键调节因子。这些发现为宫颈癌的放射增敏潜在策略提供了宝贵的见解。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02388-x#Abs1

背景知识

宫颈鳞状细胞癌（CESC）是全球育龄妇女癌症死亡的第二大原因。放疗一直是宫颈癌的主要治疗方法，尤其是对于局部晚期病例。然而，其固有的和获得的放射抵抗性导致预后不良，这在临床环境中是一个紧迫的问题。作为一种细胞毒性疗法，电离辐射（IR）通过在肿瘤细胞中诱导 DNA 双链断裂（DSBs）来发挥其治疗作用。当暴露于高能 IR 时，肿瘤细胞被破坏，导致各种类型的细胞死亡。铁死亡是一种最近发现的铁依赖性非凋亡性细胞死亡形式，其特征是细胞毒性脂质过氧化物的积累。许多研究表明，铁死亡在诸如放疗等癌症治疗中具有前景。然而，放疗与宫颈癌铁死亡之间的关系仍未明确。

dCK敲低促进了 HeLa 细胞的放射敏感性

研究人员分析了癌症基因组图谱（TCGA）数据库中dCK的表达水平，并证实其在宫颈鳞状细胞癌（CESC）组织中显著升高。通过 Kaplan-Meier 曲线显示，dCK 水平高与 CESC 患者的不良预后相关。结果表明 dCK 的上调具有时间依赖性。因此，研究人员通过转染 dCK shRNA 构建了稳定的 HeLa 细胞敲低模型，并检测了转染效率。经辐射照射后，dCK 敲低细胞在 48 小时的细胞死亡率显著增加。此外，dCK 敲低显著抑制了暴露于辐射的 HeLa 细胞的增殖。同样，集落形成实验表明 dCK 敲低增加了 HeLa 细胞的放射敏感性。综上所述，这些结果表明 dCK 敲低促进了辐射诱导的细胞死亡，并增强了 HeLa 细胞的放射敏感性。

dCK敲低促进了辐射诱导的 HeLa 细胞铁死亡

众所周知，辐射可导致多种细胞死亡形式。为了确定辐射处理后诱导的细胞死亡类型，研究人员将不同的细胞死亡抑制剂应用于 dCK 敲低的 HeLa 细胞。随后，这些细胞接受了 4 Gy 的辐射。Fer-1 减轻了辐射诱导的细胞死亡，这表明 dCK 敲低可能促进辐射诱导的铁死亡。

研究人员进行了多项测试以确认 dCK 敲低是否促进辐射诱导的铁死亡。正如预期的那样，与对照组相比，dCK 敲低的 HeLa 细胞内 Fe2+浓度显著升高；这种效应可能因辐射治疗而增强。然后，与 shControl 相比，经辐射或厄拉司汀处理后，通过 BODIPY C11 染色检测到的 dCK 敲低 HeLa 细胞的脂质过氧化显著增加，而这一现象可通过 Fer-1 逆转。此外，研究人员发现经辐射处理后，dCK 敲低的 HeLa 细胞中 PTGS2（铁死亡标志物）的 mRNA 表达增加，在铁死亡诱导剂和氧化应激诱导剂处理的细胞中也观察到了这种升高。同样，GPX4 的 mRNA 水平降低。这些发现表明，辐射诱导的铁死亡因 dCK 敲低而得到促进。