编者按：“药解消化”——消化临床药学前沿，是由《药学瞭望》编辑部联合天津医科大学总医院谢栋副主任药师共同发起的消化药师相关学术专栏，以消化用药和药学服务为主题，介绍国内外消化系统药物治疗热点和消化临床药师创新的药学服务模式，帮助药师了解相关领域的进展，促进消化临床药师的药学服务水平和能力的提升。本期主要内容：介绍在美国上市的生物类似药及其在炎症性肠病（IBD）治疗中的作用，包括其研发流程与临床疗效。
生物制剂和生物类似药
生物制剂
•源自活体（如细菌、酵母、动物细胞）的大分子复杂药物。
•由于来自生物体，因此难以复制并且批次间存在微小变异。
•原研生物制剂称为“参照药”。
注：定义来源美国FDA《生物类似药指南》，2023年3月
生物类似药
•经FDA批准的生物药，与参照药“无临床意义差异”。
•生物类似药与参比制品高度相似
接受FDA安全性、纯度、有效性及效价测试。
相同作用机制、给药途径及剂量。
可通过相同药物水平和抗体进行检测
可能含有不同非活性成分。
• 生物类似药不是原研参照药的仿制药，但有生物类似药的仿制药，称为非品牌生物类似药（unbranded products）。
注：定义来源美国FDA《生物类似药指南》，2023年3月
小分子药物结构简单明了，通过化学反应，可以合成这些药物的类似结构。但生物制剂由大型复杂的蛋白质结构组成的，因为合成结构复杂，无法合成完全相同的结构。
生物类似药研发和审批
FDA审批路径差异
独立研发计划351（a）目标：验证新药的安全性和有效性。临床安全性和有效性（I-III期临床），临床药理学、非临床以及药物分析方面研究。
简化研发计划351（k）目标：证明生物相似性或可互换性。补充性临床研究、临床药理学研究、非临床研究、药物分析研究。
生物类似药简化审批路径
结构分析-功能分析-动物研究-人体PK/PD研究-临床试验阶段
结构分析和功能分析包括：结构和功能表征，确定关键质量属性及临床活性成分，质量属性与安全性、有效性之间的关系，识别并评估存在的差异。
动物研究：适用于启动临床研究前仍存在安全性不确定因素的情况。
人体PK/PD研究包括：必需的临床药代动力学（PK），适用于其余的不确定性的临床药效动力学（PD）以及必需的免疫原性研究
临床试验的目的是证明不存在具临床意义的差异。
生物制剂的可互换性
当研究表明，与继续使用参照药相比，在参照药和生物类似药之间多次切换不会产生额外的风险时，生物类似药被认为是可互换的。可互换生物类似药可在药房自动替换，无需医生干预，但并非所有的生物类似药均可替换。
生物类似药的转换包括3种转化类型：参照药转换为生物类似药；一种生物类似药转换为另一种生物类似药；一种生物类似药转换为参照药。在转换过程中，无需重复负荷剂量，生物制剂的转换通常由医疗保险覆盖范围的变化所驱动。
以“阿达木单抗生物类似药”为例
1. Simlandi®(adalimumab-ryvk) - Manufactured by Alvotech.
2. Hadlima®(adalimumab-bwwd) - Manufactured by Samsung Bioepis.
3. Hyrimoz®(adalimumab-adaz) - Manufactured by Sandoz.
4. Yuflyma®(adalimumab-aaty) - Manufactured by Celltrion.
5.Cyltezo®(adalimumab-adbm) - Manufactured by Boehringer Ingelheim.
6. Amjevita®(adalimumab-atto) – Manufactured by Amgen.
7. Yusimry®(adalimumab-aqvh) - Manufactured by Coherus.
8. Hulio®(adalimumab-fkjp) - Manufactured by Mylan.
9. Abrilada®(adalimumab-afzb) - Manufactured by Pfizer.
10. Idacio®(adalimumab-aacf) - Manufactured by Fresenius Kabi
命名原则：参照药物+随机4个字母的后缀
可互换Humira®生物类似药品牌：Simlandi®、Cyltezo®、Hyrimoz®、Abrilada®
阿达木单抗Simland
审评上市流程
药代动力学研究（I期）：一项随机、适应性设计、双盲、平行分组的Ⅰ期研究，在260名健康成人中评估了单次给药SIMLANDI ® 与修美乐 ® （Humira）的药代动力学、安全性、耐受性及免疫原性。主要结果：SIMLANDI ® 与修美乐 ® 的主要药代动力学参数（如AUC、Cmax）均在生物等效性界值（80%-125%）范围内。安全性：两者安全性特征具有可比性，未发现显著性差异。免疫原性：治疗组间抗药抗体（ADA）与中和抗体（NAb）的发生时间与频率在64天观察期内相似。
生物类似性研究（III期）：评估SIMLANDI®与Humira®在中重度慢性斑块状银屑病患者中的疗效、安全性和免疫原性，采用多中心、双盲、随机、平行组、阳性对照设计。研究阶段：第一阶段412例患者按1:1随机分配至SIMLANDI®组或Humira®组。第二阶段：在PASI应答者（银屑病面积和严重程度指数[PASI]评分≥50）中：初始接受Humira®的患者（n=195）重新按1:1随机分组，继续接受Humira®（n=98），转换至SIMLANDI®（n=97）初始接受SIMLANDI®的患者（n=197）继续使用SIMLANDI®至第48周。研究结果见下图。
可互换性研究（III期）：多中心、随机、双盲、平行组III期研究，在567例中重度慢性斑块状银屑病患者中，评估了SIMLANDI®与Humira ®的药代动力学、疗效、安全性和免疫原性。研究结果见下图。
生物类似药适应证外推
生物类似药可能基于对一种适应证的生物类似性数据外推，获批原研药（美国许可）已获许可的一种或多种适应证。
对于原研药已获FDA批准的其他适应证的外推，FDA将考量以下因素：作用机制（MOA）：拟申请适应证中的作用机制是否一致；药代动力学（PK）与生物分布：不同患者群体中的PK特征差异；免疫原性：不同患者群体中的抗药抗体（ADA）发生风险；预期毒性差异：各适应证及患者群体的潜在毒性差异。如SIMLANDI®已获批的适应症包括成人溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等。
其他生物类似药临床研究
Cyltezo®治疗克罗恩病（CD）的临床试验：VOLTAIRE-CD研究
147例克罗恩病患者按1:1比例随机分配至Cyltezo®组（n=72）或修美乐®（Humira®）组（n=75），接受标准剂量治疗。修美乐®组患者于第24周切换至Cyltezo®治疗。
试验设计：多中心、双盲、平行分组、阳性对照试验
主要终点：临床应答率（CDAI评分较基线下降≥70分的患者比例）
疗效结果：第4周Cyltezo®组与修美乐®组疗效相似，临床应答率：90% vs 94%（校正相对风险RR 0.945 [90% CI 0.870–1.028]）；第48周Cyltezo®组与修美乐®组疗效相似，临床应答率81% vs 79%，临床缓解率（CDAI <150）：76% vs 72%，CDAI评分较基线下降>100分的比例78% vs 78%
安全性：两组安全性特征具有可比性。
Hyrimoz®治疗炎症性肠病（IBD）的临床试验
纳入134例初治IBD患者（30.6%为溃疡性结肠炎[UC]，69.4%为克罗恩病[CD]）；62例（46.3%）接受生物类似药阿达木单抗（adalimumab-adaz，Hyrimoz®）治疗，72例（53.7%）接受参照阿达木单抗（原研药）治疗；88.1%患者为阿达木单抗初治（adalimumab-naïve）。
试验设计：回顾性、多中心研究。
主要终点：缓解诱导（UC患者Mayo评分≤2分，CD患者Harvey-Bradshaw指数[HBI]≤5分）。
疗效结果：中位随访12个月后，105例（78.4%）患者达到临床缓解；生物类似药组缓解率82.3%；原研药组缓解率：75%
安全性：两组间不良事件发生率无显著性差异。
炎症性肠病（IBD）生物类似药转换试验（经治患者）
纳入276例接受阿达木单抗维持治疗的IBD患者（25.7%为溃疡性结肠炎[UC]，74.2%为克罗恩病[CD]）；174例从原研阿达木单抗（reference adalimumab）转换为生物类似药；102例从一种生物类似药转换为另一种生物类似药。
试验设计：前瞻性、多中心研究。
主要终点：评估转换治疗后疾病活动度变化及药物持续使用率；CD患者：临床缓解（CDAI <150分或无瘘管引流）；UC患者：临床缓解（简化Mayo评分[pMayo] <3分）。
疗效结果：原研药→生物类似药组临床缓解率第12/24/36/48周分别为87.3%、88.5%、86.5%、85.7%；生物类似药→生物类似药组临床缓解率第12/24/36/48周分别为74.5%、78.4%、85.3%、79.8%，组间无显著差异（
p>0.05）。
药物持续使用率：40周时原研药→生物类似药组为91.6%，生物类似药→生物类似药组为87.0%（log-rank:0.96;p = 0.327）。
安全性：报告5例注射相关不良事件（均为轻度局部反应）。
非品牌生物类似药
生物仿制药不是原研参照药的仿制药，但有生物类似药的仿制药，称为非品牌生物类似药（unbranded products），它们与品牌生物类似药成分相同，但保险覆盖情况可能不同。例如阿达木单抗-ryvk（adalimumab-ryvk），阿达木单抗-adaz（adalimumab-adaz），阿达木单抗-aaty（adalimumab-aaty），阿达木单抗-adbm（adalimumab-adbm），阿达木单抗-fkjp（adalimumab-fkjp），阿达木单抗-aacf（adalimumab-aacf）。
生物类似药疗效与安全性的关注
阿达木单抗Humira ® 与其生物类似药的完全疗效对比需12周的时间才可以确定。
反安慰剂效应（Nocebo Effect）：如果人们在进行医疗干预前预期会有负面效果，他们实际上就会出现非常真实的负面效应。使用原研药维持缓解状态的患者可能对转换治疗存在强烈抵触。
患者教育告知内容
生物类似药与原研药同样安全有效，无临床意义的差异。
给药方式（注射或静脉）和剂量与原研药一致。
FDA会严格审查生物类似物药物并持续监测其安全性。
不良反应等方面的关注
注射问题
• 注射培训
• 更换其他注射装置
注射部位不良反应
• 部分生物类似药含有柠檬酸盐
超敏反应
• 换用原研药
药物失应答
• 生物类似药失效还是药物本身问题？
•治疗药物监测
• 换用原研药或不同药物类别
乌司奴单抗生物类似药比较
资料来源：Vizient，2025年1月发布
Wezlana
（乌司奴单抗-auub）
可互换生物类似药
预充式注射器装置与原研药相同
临床研究仅在斑块状银屑病患者中开展，但获批适应症包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）
静脉注射（IV）剂型也已上市
英夫利昔单抗生物类似药比较
未来需要的关注点
1. 保险覆盖减少
• 阿达木单抗（修美乐®）、乌司奴单抗（喜达诺®）和英夫利昔单抗（类克®）的保险覆盖将逐渐减少。
2. 生物类似药发展
• 更多乌司奴单抗生物类似药将获得原研药物可互换地位
•英夫利昔单抗（类克®）可能在输液中心被列为非首选药物
3.其他生物制剂
•未来将有更多生物制剂的类似药上市（如维得利珠单抗专利2026年到期，目前尚无获批类似药）。
4. 患者教育
• 开始或转换治疗前的患者教育也是非常重要的。
注：利益声明
1.作者与文中药物无利益冲突。
2.本文中生物类似药使用商品名以便于识别和区分。
参考文献：（可上下滑动查看）
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作者简介
刘思雨 药学博士
美国佛蒙特大学医院中心门诊消化临床药师
2022年毕业于密歇根大学安娜堡药学院，同年在辛辛那提大学西切斯特医院完成第一年的住院药师规培，随后在西弗吉尼亚大学医院中心完成了第二年门诊药学的专科培训，对美国临床药师的职责与实践有深入的认识和理解。
持有美国四州药师执照，具备疫苗接种资质、心肺复苏证书、辛辛那提大学教学证书、以病人为中心的糖尿病药剂师管理证书以及心理健康急救证书。
多次在美国药师年会上展示科研海报，包括“临床药师在肾病诊所中的作用实施与评估”、“肝硬化和凝血病住院患者静脉血栓栓塞预防的应用分析”以及“药剂师主导的出院后肝硬化患者护理服务过渡的评估”等。
译者简介
郭晓霞沧州市人民医院主管药师，河北省药学会微循环学会委员
审校专家
谢栋
天津医科大学总医院副主任药师
国家临床药师培训基地消化带教临床药师
美国药师协会（APhA）培训MTM药师
中国医药教育协会中医药慢病防治与教育工作委员会常务委员
中国民族卫生协会医师分会委员
中国中医药信息学会中医临床药学分会常务理事
中国临床药理学杂志青年委员会委员
天津市医疗健康学会临床药学专业委员会委员
天津市医疗健康学会药事管理专业委员会委员
获得国家发明专利和实用新型专利4项，主编专著3部和参编专著6部，参编技术标准和指南4项，主持和参与课题5项。获得全国科普大赛一等奖、全国药学服务示范案例、天津药学案例大赛一等奖和天津医科大学总医院青年岗位能手等十余项奖项，多次在中国药师大会和亚洲临床药学大会（ACCP）等国际国内会议进行学术报告和壁报展示，科普作品受到国家药监局等各公众平台转载。
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投稿邮箱：contact@siri.ntesmail.com
（来源：药学瞭望）
