软骨类器官开辟关节炎治疗的新范式

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关节炎，是一种以软骨损伤退变为主要特征的关节疾病，不仅给患者带来长期的疼痛与不便，还因其高发病率、高致残率和高增长率而对社会造成沉重的负担。尽管临床上已广泛应用药物与手术来治疗关节炎，但这些方法仍存有诸多缺点。

类器官（Organoids），是通过体外细胞培养形成的“微组织”，能够模拟真实器官的关键特性、复杂结构及特定功能。借助软骨类器官，科学家不仅可以将其直接放到体内修复关节软骨损伤，还可以用其探索关节疾病的发病机制并进行药物筛选，为关节炎的治疗开辟新的可能。

随着类器官技术的持续进步与完善，我们有理由相信，这一前沿技术将有望为关节炎患者带来福音。通过精准地模拟与修复软骨组织，可以帮助患者恢复关节的正常功能，减轻病痛，提高他们的生活质量，减轻社会的医疗负担。

认识我们的关节

谈到关节，想必大家都不陌生。可以毫不夸张地讲，我们日常生活中每个肢体动作都是由关节主导完成的，比如运动、吃饭、刷手机等等。我们之所以能够活动自如，主要是因为有关节的存在。

膝关节的结构

通过膝关节的结构图可以看出，关节具有复杂的组织结构，由骨头、韧带、半月板、关节软骨等组成。其中，关节软骨作为关节活动的摩擦面，扮演了重要的角色，提供了力学支撑、润滑和缓冲作用。关节软骨如果发生破坏，我们的活动将会受到很大限制。

关节炎：不死的癌症

关节炎泛指发生在人体关节及其周围组织的关节疾病，以关节软骨损伤退变为主要特征，通常由炎症、感染、退化、创伤或其他因素引起，与年龄、肥胖等呈正相关。

关节炎有着很高的发病率，60岁以上人群患病率超过50%，80岁以上人群几乎人人都有关节疾病。同时，关节炎有着很高的致残率，每3个女性患者或者每5个男性患者就会有1例残疾，极大地影响了患者的生活质量。此外，随着社会老龄化以及肥胖率的加剧，关节炎在未来的几十年还将有高增长率。目前，我国关节炎患者已接近1.5亿，到2050年预测将超过2.5亿，这将给社会带来巨大的经济负担。因此，治疗关节炎具有重大的社会意义。

把关节炎按照软骨退变程度来划分的话，可以粗略划分为3个阶段：关节炎早期、中期和晚期。对于健康的关节，软骨具有一定的厚度，表面非常光滑，这是维系其力学支撑、缓冲、润滑作用的保障。关节炎早期，软骨发生少量退变，其厚度会减少，同时表面也会变得粗糙；关节炎中期，软骨发生了大量退变，厚度继续下降，同时伴有大块软骨丢失和骨刺生成；到了关节炎晚期，软骨发生严重退变和大面积丢失，同时伴有大量骨刺生成。

目前，针对关节炎不同的阶段，有相应的临床治疗手段，但都存在局限性。

1）在关节炎早期阶段，主要是靠药物治疗，最常见的是用一些消炎镇痛药来缓解患者的疼痛不适，但药物治疗治标不治本，并不能缓解关节软骨的磨损。同时，长期服用药物会对药物产生依赖性，一旦停药会出现戒断症状和不适，以致需要不断地使用药物以维持正常生活。此外，我们都知道“是药三分毒”，长期服用药物会对身体其他器官产生毒副作用。干细胞疗法是近年来一种新的治疗技术，它是将健康的干细胞移植到患者体内来修复受损细胞和软骨组织，但这种方法目前仍不成熟，存在免疫排斥和致瘤风险。

2）在关节炎中期阶段，主要通过手术修复软骨受损部位，如自体软骨移植术和微骨折术。自体软骨移植术是通过将患者身体其他部位的软骨取下来，移植到受损的软骨区域，以达到修复软骨缺损的目的，很明显这是一种“拆东墙补西墙”的做法，不但来源非常有限，还需要二次手术。另外一种常见的手段是微骨折术，它是利用关节镜将软骨受损部位移除，露出软骨下面的骨头，然后在骨头上钻细小的洞，让骨头里面涌出来的骨髓细胞和血液凝结，形成新的软骨组织，代替软骨的功能。但这种新生的软骨组织与健康的软骨不一样，它是一种纤维化的软骨，不但表面粗糙，而且弹性也没有健康软骨好，所以，微骨折术的长期疗效并不理想。

3）在关节炎晚期阶段，软骨磨损非常严重且很难修复，患者因痛无法行走，这个时候只能进行关节置换手术，也就是我们常说的“换关节”。虽然关节置换术已经是很成熟的手术（一般患者术后一周可以正常行走），但关节假体的寿命有限，通常是15~20年，之后需要复杂的二次翻修手术，与初次置换相比，二次翻修手术难度更大、风险更高，且易引发多种并发症。同时，关节假体毕竟不是我们人体自身的组织，放到体内后会有异物感。因此，“保膝保髋”已成为关节炎治疗的趋势。

正是由于关节炎没有理想的治疗方法，一旦发病便像癌症一样长期跟着我们，虽然不致死，却严重影响生活质量，所以我们给它一个形象的称呼，叫作“不死的癌症”。

类器官：开启再生医学新世界

类器官是指利用细胞进行体外三维培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。尽管类器官并不是真正意义上的器官，但它可以在结构和功能上模拟真实器官，最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定培养。

类器官培育过程示意图

类器官培育示意图。细胞经过增殖、分化、组装形成微小的组织，即类器官。其中，细胞可以自发组装，也可以借助外部人为干预（如3D生物打印等）实现组装。

相比于传统的二维细胞培养，类器官具有更接近生理细胞组成和行为、更稳定的基因组等优势。而与动物模型相比，类器官模型的操作更简单，还能用于研究疾病发生和发展等机理。由于具有结构仿真和功能仿真的特点，类器官可以模拟体内代谢过程，促进组织再生修复，有望开启再生医学新世界。鉴于此，2013年，类器官被《科学》杂志评为年度十大技术。

软骨类器官造福关节炎患者

由于类器官可以在结构和功能上模拟真实器官，因此，它在医学研究与临床转化领域具有广阔的应用前景。

软骨类器官的应用

动物替代

目前，每年有数以亿计的实验动物用于科研，这不仅是巨大的浪费，同时也存在人道主义争议。如果有种技术可以取代动物实验，让这些小白鼠、猴子免遭牺牲，那一定是皆大欢喜的事情。类器官无疑提供了这种可能。当栩栩如生的类器官在体外被构建，我们可以直接用其模拟真实的器官，无需再借助动物的活体器官。

药物筛选

临床药物研发是一个周期长、成本高、准度低的工作，因为它需要经过长期的细胞实验、动物实验，最后再到临床试验，至少经历数年甚至数十年的过程。然而，令人沮丧的是90%以上的药物由于无法通过临床试验而宣告失败，导致前期大量的投入功亏一篑。这是因为人和动物是不同的物种，很多药在动物身上效果很好，但是最后用到病人身上却没什么效果。

假如我们采集病人的细胞，在体外构建软骨类器官，那么它可以跳过细胞和动物实验，直接用于药物的筛选，大大缩短研发周期。此外，由于是人源细胞，不存在物种差异，类器官筛选药物的准确度也将大大提高。

疾病模型

通过特定的培养条件和诱导方法，可以在类器官中再现疾病的特征，如细胞增殖、凋亡、分化等。这些特征使得类器官成为研究疾病的重要模型，有助于揭示疾病的发病机制，寻找有效的治疗方法。比如，在体外构建关节炎软骨类器官，我们可以更准确地监测关节炎是如何发生、发展的，进而针对关节炎不同发病阶段制定更行之有效的治疗策略。

软骨修复

软骨修复一直面临研究瓶颈，除了前面讲的自体软骨移植和微骨折术，当下针对软骨修复研究最多的是软骨修复材料，即通过研发新材料填充到软骨缺损部位，实现软骨再生修复。但目前材料修复软骨的过程往往要经历“细胞募集—细胞增殖—细胞分化—基质分泌”等过程，修复非常慢，也非常难，并且新生的软骨与健康软骨有很大差异，无法胜任健康软骨的功能。

如果能跳过这些冗长的过程，实现跨阶段修复，将大幅缩短修复周期。类器官由于本身已经是细胞增殖、分化聚集而成的微组织，所以，将其移植到组织缺损部位，有望实现跨阶段修复。我们团队近期通过3D细胞培养技术，将干细胞与自主研发的DNA-丝素蛋白水凝胶共培养，获得了软骨类器官。将该类器官移植到大鼠关节软骨缺损部位后，10周（对照组需12周）便实现了关节软骨缺损的良好再生修复。

类器官面临的挑战

类器官技术正处于技术爆发和科研成果井喷的阶段，行业发展具有很大的前景，但也面临较大的挑战。

类器官面临的挑战

多细胞共培养问题

我们人体的各个器官都是由多种细胞组成的，这些细胞和谐相处、共同维系着器官的正常功能，某种细胞的病变或缺失将造成器官功能的紊乱。因此，成熟的类器官一定是多种细胞的组合体。但是，与体内环境不同，体外细胞培养依赖特定的培养基和生长因子，培养不同细胞所需的培养基和生长因子各有差异。

目前，单种细胞的培养已经较为成熟，基于单种细胞的类器官培养也是当下的研究主流；两种细胞的共培养需筛选兼容两种细胞的培养条件，近年来也获得了长足的进展，两种细胞组合的类器官也相继问世；对于多种细胞共培养，难度进一步升级，需探索适合多种细胞生长发育的培养条件，也只有克服多细胞共培养问题，才能构建出成熟的类器官。

细胞通信谜题

每个人的成长都离不开周围人的影响，人与人之间的交流是我们成长过程中重要的一环。对于细胞，亦是如此。细胞通信是指一个细胞发出的信息传递到另一个细胞的过程。很显然，细胞通信是影响细胞生长的重要环节。因此，只有将细胞之间的通信谜题解开（比如同种细胞如何通信交流，不同细胞如何通信交流，多种细胞如何相互交流并影响彼此），才能指导我们在构建类器官的路上更进一步。

营养供给问题

我们体内的细胞无时无刻不在进行新陈代谢，这需要源源不断的营养供给，比如我们呼吸的氧气通过肺经血管运送给细胞，我们吃的食物通过消化吸收经血管转运到全身各处。可见，血管是我们人体内的交通网络。如果没有血管的存在，可想而知，细胞会被活活“饿死”。

类器官的培养同样面临营养供给的问题。对于普通的二维细胞培养，由于所有细胞均直接与培养环境接触，营养供给非常简单，只需要按时更新培养物质，保证细胞不断粮即可。但对于类器官而言，由于是三维培养，尺寸如果达到毫米级甚至厘米级，类器官内部的细胞往往因为外部细胞的隔离得不到营养物质的滋养而死亡。

因此，为了实现大尺寸的类器官构建，首要解决的便是营养供给问题。目前，针对该问题，类器官的血管化构建已成为研究热点之一。

此外，类器官还面临诸如细胞诱导技术、神经系统和免疫系统构建等难题。只有将上述问题解决之后，才有希望构建出理想的类器官，实现真实器官结构和功能的仿真乃至替代。

人类社会的进步带来了各行业显著的变革与提升。我们经历了人力时代、蒸汽时代、电力时代，目前正处于信息时代的高速发展阶段。随着科技的进步，传统实验方式正面临诸多挑战。早在2022年9月29日，美国参议院通过了食品药品管理局（FDA）“现代化法案 2.0”（S.5002），其中强调“取消生物仿制药的动物试验要求，用基于人类生物学的21世纪方法取代动物实验”。这意味着传统的“细胞实验-动物实验”再生医学研究模式将面临更迭，取而代之的是“类器官”这一新的研究范式，类器官是医学发展的必经之路。

实现类器官的高阶研究，需要新武器的加持。

首先，在理论方面，我们团队的首席科学家刘昌胜院士，于2017年在《化学评论》（

Chemical Reviews

）首次提出了材料生物学理论，该理论旨在聚焦生物材料在介导生命活动中的作用规律，探究材料的细胞响应、组织形成、免疫特征、微环境调控等行为，认清活性分子、材料特性、力学刺激等产生的特定生物学效应，在细胞、组织/器官及整个生物体等不同层面揭示材料特征对其生物学功能的影响及其调控规律，建立材料特性与生物功能的关联性，这为材料的设计和新功能挖掘提供了理论支持。

其次，在技术层面，人工智能（AI）技术是目前最火的技术，借助AI大数据分析，不但可以辅助我们做出筛选和决策，提高我们的研发速度，随着海量数据的挖掘，它还可以帮助我们提升研发的准确率。基于上海大学“自强5000”超级计算平台构建，依托千卡GPU加速卡等算力，经过数万层数据标注和上千小时训练，我们团队发布了全球首个专注于类器官研究的垂直大模型——Organoids-GPT（O-GPT，http://great.shu.edu.cn:2335/）。O-GPT的发布，实现了业内领先的类器官领域问题解答能力，填补了类器官领域在垂直大模型应用中的空白，为研究人员提供了智能化的知识支持和高效的研究工具。

我们团队关于软骨类器官的研究愿景是：基于材料生物学理论，结合AI技术，破解软骨类器官构建瓶颈，分阶段实现生理型（1.0神似）、病理型（2.0类似）、结构型（3.0形似）、复合型（4.0相似）和应用型（5.0胜似），系统性揭示软骨疾病新机制，突破软骨类器官快速制备与应用转化。